مدل سازی ساختار سه بعدی پروتئین p15INK4b انسانی بر اساس توالیهای همولوگ

کمپلکس های cyclin و کینا زهای وابسته به CDK) cyclin) نقش های مهمی را در پیشرفت چرخه ی سلولی ایفا میکنند. مهارکننده هایCDKI) CDK ) فعالیت کینازی این کمپلکسها را مهار و چرخه ی سلولی را متوقف می کنند. در پستاندارانCDKIs ، بر اساس ساختا ر و CDK هدفشان به دو خانواده تقسیم بندی می شوند؛ دسته ی اول خانوادهی Cip/Kip است و متشکل از p27Kip1 ،p21Cip1 و p57Kip2 است. دسته ی دیگر، خانوادهINK4 است که ازتکرار های ankyrin با تعداد متفاوت تشکیل شده است و شامل p18INK4c ، p16INK4a ،p15INK4b و p19INK4d است؛ این خانواده به صورت اختصاصی و تنهابه CDK4 و CKD6 و cyclinD متصل می شود و اتصالی با دیگرCDKs ندار د. در سلول پروتئینp15INK4b/MTS2 (p15) به عنوان یک پروتئین متوقف کننده ی چرخه ی سلولی در اوایل فاز G1 ، از طریق مهار فعال شدن CDk4 و CDK6 شناخته شده است. حضور p15 غیرعملکردی در انواع سرطا ن هامشاهده شده است و به طور شایعی کاهش عملکرد آن در لوسمی حاد میلوئیدی (AML) و سندروم دیسپلازی میلوئید (MDS) گزارش شده است. در حال حاضر ساختار کریستال از p15 انسانی در بانک داده پروتئین (PDB) وجود ندارد؛ در این مطالعه برای ایجاد مدل سه بعدی از ساختار این پروتئین از روش مدل سازی بر اساس توالی های همولوگ (Homology modeling) استفاده شد؛ از اینرو برای به دست آوردن ساختار عملکردی p15 و یافتن پروتئین های الگو (template) از ابزار های بیوانفورماتیکی و داده پایگا ه ها از جملهUniprot ،Yasara ،Chimera ،Swiss pdb viewer ،ClustalX ،Blast و PDB استفاده شد و ساختار کریستالی با کد 1D9S با میزان یکسانی (Id) 88% مربوط به p15 م وش( Mus musculus)، به عنوانtemplate اصلی برای مدل کردن ساختار سه بعدی از پروتئین به کمک بسته ی نرم افزاری Modeller مورد استفاده قرار گرفت. بهترین مدل به کمک ابزار موجود درModeller انتخاب وارزش گذاری (validation) شد که از آن به Dope score یاد می شود. نتایج ارزش گذاری نشان می دهد که به کمک همولوژی یک مدل با کیفیت عالی برایپروتئین p15 به دست آمده است. پیش بینی ساختار سه بعدی p15 انسانی میتواند به درک عملکرد پروتئین به خصوص در چرخه سلولی کمک کند و داده های حاصل از آن میتواند اطلاعات مهمی در زمینه فعالیت و مکانیسم تنظیم آن در سلول بدهد؛ همچنین بررسی جزئیات ساختاری فرم جهش یافتهp15 که درسرطان ها از جمله آدنوکارسینوما مشاهده شده است میتواند به طراحی دارو هایی برای به دست آوردن عملکرد طبیعی پروتئین در جهت توقف چرخه ی سلولیدر سرطان ها کمک کند.

Keywords:

مدل سازی بر اساس توالیهای هومولوگ , پروتئین p15INK4b , بستهی نرم افزاری Modeller