بررسی ساختار و عملکرد میکرو RNA ها و مهار آنها در درمان سرطان

زمینه و هدف : میکرو RNA ها ریبونوکلئیک اسید غیر کد کننده ای هستند که از نظر تکاملی محافظت شده هستند و دارای طولی بین 52 81 نوکلئوتید هستند می توان گفت تقریبا حدود 55 نوکلئوتید طول دارند و در سال – 8991 توسط دو دانشمند به نام های R Honda feinbaum و Rosa lindlee در حالی که روی ژن LIN-14 در موجود c-elegans کار می کردند کشف شد. وظیفه اصلی میکرو RNA ها در تنظیم پس از رونویسی است،که برهم کنش با MRNA و خاموش کردن ژن هدف این کار را میکنند به عبارت دیگر می توان گفت این ترکیبات عبارتند از یک سری عناصر تنظیمی پس از رو نویسی که کار اصلی آنها در تنظیم ژن ها است و در محدوده وسیعی از یوکاریوت ها یافت می شوند . میکرو RNA ها مکمل قسمتی از یک یا چندین RNA پیغام بر هستند ، این ساختارهای مولکولی در فرایندهای فیزیولوژیک و پاتولوژیک سلولی شرکت نموده و بسیاری از آنها می توانند به عنوان انکوژن یا مهار کننده توموری عمل کنند لذا بروز موتاسیون در این قالب های روخوانی باز می تواند منجر به سرطان شود از جمله پروسه های فیزولوژیکی متعددی که میکرو RNA ها میتوانند تنظیم کنند عبارتند از : . apoptosis , differention , proliferation , development چندین آندونوکلئآز در بیوژنز میکرو RNA ها دخیل هستند از جمله Diser )یک آندونوکلئآز RNA SE III است که ضرورت بسیاری برای تولید Mirna,Sirna است( Diser با کمک فاکتورهای ، TRBP(TAR – binding protein hiv – 1 trans – activation response) PAST(protein activator of dsrna development protein kinase ( حلقه ی pre – mirna را از ساقه حذف می کند.میکرو rna ها ویزگی های بارز سلول های سرطانی را تحت تاثیر قرار می دهند در نتیجه شناسایی میکرو RNA ها و ملکول های هدف آنها افق روشنی را برای شناخت مسیرهایی که منجر به سرطان می شود فراهم کرده است ، لذا هدف از پژوهش حاضر بررسی این ساختارهای ملکولی و معرفی آن ها به عنوان نشانگرهای زیستی بالقوه در تشخیص ، پیش بینی و درمان سرطان بوده است. مواد و روش کار: پژوهش حاظر یک مطالعه توصیفی تحقیقی است که به - معرفی انواع میکرو RNA ها،نحوه ی بیوژنز و تکامل آن ها،عملکردشان در سلول و به بررسی نقش آن ها به عنوان ابزاری برای شناسایی،تشخیص،و درمان سرطان می پردازد به همین منظور در پژوهش حاظر برای بهتر معرفی کردن این ساختارهای مولکولی و نقش حیاتی آن ها در درمان سرطان از مراجع و مقالات متعدد استفاده شده است. یافته ها: اهمیت این مولکول ها به عنوان یک تنظیم کننده ی زیستی تا سال 5008 که نمونه گیری به نام-7 LET شناسایی شد هنوز مشخص نشده بود.در سال 5008 فقط 2 مقاله در مورد میکرو RNA ها نوشته شده بود در حالی که تا سال 5001 حدود 1200 مقاله در پایگاه داده های PUBMED منتشر شد که 8200 مقاله فقط مربوطبه سال 5001 بود.توجه بیش از پیش به ساختار و عملکرد میکرو RNA ها به علت تاثیر آن ها در فرآیند های متنوع تکوینی و فیزیولوژیکی مانند:آپوپتوز،ترشح انسولین،خون سازی))یک قسمت کوچک از RNA - موسم به 9109 MIRNA سلول های بنیادی را به سمت تمایز یافتن به گلبول های قرمز خون هدایت میکند((،تمایز بافتی،ودرگیری آنها در دفاع ایمنی و بیماری های ویروسی است.ژنوم انسانی بیش از 8000 نوع میکرو RNA را کد میکند که ممکن است 00 درصد ژنوم حیوانی را تشکیل دهند و بوفور در انواع سلول های انسانی دیده میشوند.میکرو RNA ها اختلافات زیادی میان گیاهان و چند سلولی ها نشان میدهند. 90 درصد از میکرو RNA ها از روی اینترون و اگزون ها ساخته میشوند.ایجاد حلقه در ساختار آن ها بسیار ضروری است و در عملکرد آن ها نقش اساسی دارد، 5 راه برای ساخت آن ها وجود دارد ابتدا در هسته که در هسته نیز دو مسیر برای ایجاد آن ها وجود دارد و پس از آن در سیتوپلاسم تا میکرو RNA نهایی ساخته شود. شناسایی میکرو RNA ها و مولکول های هدف آن ها افق روشنی را برای شناخت مسیرهایی که منجر به سرطان می شوند فراهم کرده است.میکرو RNA ها میتوانند به عنوان انکوژن یا مهار کننده ی توموری از طریق مهار بیان ژن های هدف وابسته به سرطان عمل کنند؛مکانیسم عمده تغییرات miRNA در سلول های سرطانی،بیان نابجای ژن میباشد که توسطسطوح غیر طبیعی میکرو RNA های بالغ تشخیص داده میشود.دیگر مکانیسم های مؤثر در این امر، SNP ،جهش های رخ داده در توالی pri-miRNA تغییر تعداد نسخه توالی های کد کننده ی میکرو RNA ها و رونویسی غیر طبیعی میباشد.از این رو می توان از این ترکیبات به عنوان زیست نشانگرهای زیستی بالقوه در تشخیص،پیش بینی،و درمان سرطان استفاده کرد.سرم انسان و مایعات بدن منبع غنی از زیست نشانگر ها می باشد،خاصیت زیست نشانگرها این است که میتوان از آن ها در تشخیص های بالینی بهره مند شد.سرم و مایعات بدن دارای مقدار کافی میکرو RNA های پایدار هستند،بنابراین پروفایل میکرو RNA ها در گردش در بسیاری از مطالعات لحاظ شده و آن ها جشم اندازی امید وار کننده به عنوان زیست نشانگر های غیر تهاجمی بشمار می آیند.نقش میکرو RNA ها در سرطان بدین صورت است که کمک می کند سلول ها مقدار کافی انواع پروتوئین هایی را که تولید میکنند کنترل نمایند لازم بذکراست که میزان غیرعادی یک میکرو RNA خاص نشا نه بسیاری از سرطانها - است.بطورمثال درسرطان سینه،بیان افزایش یافته:…, 580 MIR - 58 ,MIR - 55 ,MIR - 51 ,MIR و بیان کاهش - - یافته:…, 8٤١ MIR - 50١ ,MIR - 8٤1 ,MIR ،در سرطان تخمدان،بیان افزایش یافته: - MIR-141a/b/c 81 a,MIR,MIR - - 500 ,…و بیان کاهش یافته:…, 8٤١ MIR - 899 a,MIR - 8٤ ,MIR تکنولوژی OMIC شناسایی و درمان سرطان را بهمیزان زیادی تسهیل کرده است،ریزآرایه های میکرو RNA میتوانند بیان چنصد ژن را در یک نمونه بافتی ازطریق هیبریداسیون میکرو RNA ها با توالی های هدف نشاندارشده شناسایی کرد.بیان میکرو RNA ها باویژهگی های بالینی وزیستی تومور ازقبیل نوع بافت،تمایز،تحاجم،وپاسخ به درمان مرتبط است.استفاده از میکرو RNA ها به عنوان نشانگرهای تشخیصی ازطریق بررسی سرم یا پلاسمای انسان امکانپذیر است،ازاینرو میتوان میکرو RNA های سرطانی وسلولهای توموری موجود درسرم یا پلاسما را بدون هیچ گونه روش تهاجمی پیش بینی کرد.بطورکلی ازطریق میکرو RNA های انکوژنی و یا برش آن ها توسط میکرو RNA های مصنوعی جفت شونده با MRNA ،القای میکرو RNA های مهارکننده تومور وکم کردن بیان میکرو RNA توسط عوامل اپی ژنتیکی مثلا متیلاسیون پروموتوری می توان مانع از پیش روی سرطان شد،از الیگونوکلیوتید های آنتی سنس که با میکرو RNA ها جفت میشوند می توان به منظور کاهش بیان میکرو RNA ها استفاده کرد. Antagomir مثالی از این نوع می باشد که به طورمصنوعی ساخته میشود. microRNAS ویژه گی های بارزسلولهای سرطانی راتحت تاثیر قرار میدهند.هرنوع میکرو RNA - - خاص در کاهش وافزایش سرطانی خاص شرکت دارد بطور مثال: 9 1 MIR در کاهش سرطان سینه، MIR-15a 8١ ,MIR - - در کاهش سرطان سلول غیرکوچک ریه، 5١ MIR - - در افزایش سرطان معده، ١85 MIR در کاهش سرطان معده.وهر میکرو RNA - - دارای مولکول هدف خاص خود می باشد مثلا: 9 1 MIR که درکاهش سرطان سینه نقش داشت مولکول هدف آن ١1 P است. 8١ MIR - 8١ ,MIR که درکاهش سرطان سلول غیرکوچک - ریه نقش دارند مولکولهای هدف آنها عبارتنداز: 8 cyclinD 8 ,cyclinD 5 ,cyclinE .میکرو RNA ها عملکردگسترده ای در بدن دارند و فقط مختص به سرطان نیستند بلکه در بیماریهای قلبی،عصبی و ...دخالت دارند.مثلا:اینمولکول ها میتوانند با تاثیر بر قلب سبب کاردیومیوپاتی شوند.همچنین میتوانند مراحل مختلف سیناپس را تحت تاثیر قرار - دهند، 815 MIR - 81٤ ,MIR 85٤ ,MIR - سبب دندریوژنز و 81٤ MIR 811 ,MIR روی سیناپس اثر گذار هستند.درسیستم عصبی اسکیزوفرنی از جمله نمونه های بیماریزایی آنها است. نتیجه گیری: برای آگاه شدن مکانیسم های تنظیمی تکامل میکرو RNA هاو نقش آنها در سرطان و به منظوراستفاده بهینه ازمیکرو RNA ها،افزایش کار آمدی آنها و به حداقل رساندن اثرات نامطلوب ناشی از اتصال الیگونوکلئوتید های آنتی سنس به میکرو RNA های غیر هدف به انجام تحقیقات گسترده ای در زمینه ی میکرو RNA ها مورد نیاز است،ازآنجائی که میکرو RNA ها میتوانند تعداد زیادی از ژن ها را تظیم نمایند،میتوان از آن ها به عنوان هدف های جدید درمان در بیماری هایی که مکانیسم پیچیده ای دارند مانند:دیابت استفاده کرد.شناسایی میکرو RNA های توموری که طی پیشرفت تدریجی بیماری در جریان خون منتشر میشوند،روش کلیدی در تشخیص به موقع سرطان محسوب می شود.در نتیجه میکرو RNA ها در درمان سرطان نیز مورد استفاده قرار میگیرند،و با ایجاد تغییرات مؤثر در این مولکول ها می توان بر مولکول های هدف آنها تاثیر گذاشت.البته موانع و مشکلاتی در این رابطه وجود دارد.از جمله اینکه: 8 یک میکرو - RNA می تواند بیان تعدادی زیاد ژن هدف را کنترل کند،لذا تغییر در آن می تواند باعث هدف قرار دادن ژن هایی به غیر از ژن های هدف اصلی شود. 5 از سویی دیگر،یک ژن منفرد ممکن است - توسط چندین میکرو RNA کنترل شود،در آن صورت تغییر در بیان تنها یک میکرو RNA برای تحت تاثیر قرار دادن آن ژن مورد نظر به منظور درمان کافی نخواهد بود. 1 علاوه بر این انتقال اولیگو نوکلئوتید های آنتی سنس جهت کاهش - بیان میکرو RNA مؤثر در ایجاد سرطان،ممکن است با تاثیر بر میکرو RNA های غیر هدف،اثرات نا مطلوبی را در روند بیماری ایجاد کند.

Keywords:

سرطان , microRNA , بیان ژن