شناسایی لیدهای قوی جدید برای مهار سیکلواکسیژناز 2 با استفاده از تکنیک غربالگری مجازی با کارایی بالا در بانک اطلاعاتی UNPD

پروستاگلاندین ها واسطه های قوی التهابی هستند، توسط آنزیم سیکلواکسیژناز (COX) از اسید آرشیدونیک سنتز می شوند. COX در دو ایزوفرم نوع 1 و 2 (COX-1 و COX-2) دسته بندی می شود که هر دو هدف هایی برای درمان بوسیله داروهای مسکن غیراستروییدی غیرانتخابی (nsNSAID) هستند. با این حال COX-2 می تواند توسط برخی مهارکننده های انتخابی مهار شود. این ایزوفرم همچنین در التهاب، درد و تب دارای نقش پررنگتری در مقایسه با نوع دیگر است. جالب است که مهارکننده های انتخابی COX-2 برخی عوارض جانبی مانند زخم معده و خونریزی معده که مربوط به تجویز مهارکننده-هایCOX-1 هستند را از خود نشان نمی دهند. از این رو تمرکز بیشتری روی مهارکننده های COX-2 به عنوان آنزیم مهم درگیر در مسیر التهاب صورت گرفته است. هدف این تحقیق، شناسایی ترکیبات طبیعی موثر بر روی این آنزیم به عنوان کاندید قوی برای توسعه داروهای nsNSAID است. بدین منظور تکنیک غربالگری مجازی با کارایی بالا بر روی کتابخانه ترکیبات حاصل از بانک اطلاعاتی UNPD (229358 ترکیب ) با منشا طبیعی، استفاده شده است. ابتدا آماده سازی کتابخانه لیگاندها توسط نرم افزار BIOVIA Discovery Studio 2017 انجام شده است. در طی آماده سازی، برخی ویژگی های فیزیکی-شیمیایی ترکیبات شامل وضعیت والانس، بار، تاتومرها و شکل سه بعدی آن ها تصحیح یا تولید شده است. کتابخانه نهایی با فیلتر کردن کتابخانه اولیه بر اساس توصیفگرهای ADMET و قاعده 5 تایی لیپینسکی ایجاد شده است. این کتابخانه شامل بیش از 9300 لیگاند است. سپس رسپتور (5IKT) با حذف مولکول های آب، بهینه سازی ساختار و به حداقل رساندن انرژی با استفاده از نرم افزارSchrodinger2017-1 آماده شده است. به منظور انجام غربالگری مجازی، گرید داکینگ در اطراف جایگاه فعال آنزیم بوسیله ماژولGlide نرم افزار Schrodinger2017-1 تهیه شده است. محدودیت-های پیوند هیدروژنی بر روی رزیدوهای کلیدی داخل گرید بکار برده شده است. غربالگری مجازی در سه سطح دقت (HTVS> SP> XP) انجام شده است.10 درصد بالای لیگاندها که بالاترین امتیاز را در مرحله XP داشتند با استفاده از روش Rank by Rank با استفاده از نرم افزارهای مختلف ICM-PRO و MOE دوباره امتیازبندی شدند. طبقه بندی لیگاندها با توجه به میانگین امتیاز محاسبه شده آن ها با دو نرم افزار ذکر شده صورت گرفته است. سرانجام، سه لیگاند با امتیاز بالا به عنوان کاندیدهای قوی برای بررسی های بیشتر انتخاب شدند. ترکیبات به ترتیب دارای امتیاز اتصال داکینگ 24.394-، 22.743- و22.246- بودند. آن ها دارای برهمکنش های پیوند هیدروژنی با رزیدوهای کلیدی tyr385 و ser530 هستند. انرژی آزاد اتصال آن ها با اسید تولفنامیک به عنوان مهار کننده ی تجاری COX-2، نشان می دهد که آنها با ترکیب مرجع قابل مقایسه هستند. بنابراین، انتظار یک عملکرد مشابه داریم. با این حال، قطعا نیازمند آزمایشات بیشتر In-vitro است.

Keywords:

پروستاگلاندین ها , سیکلواکسیژناز , داروهای ضدالتهابی غیراستروییدی , تکنیک غربالگری مجازی با کارایی بالا