سنتز، مطالعات مولکولار داکینگ و بررسی اثرات برخی از مشتقات هیدروکسی پیریدون-ایندولی به عنوان عوامل احتمالی ضد سرطان

سابقه وهدف: سرطان دومین علت اصلی مرگ و میر در جهان می باشد.یکی از مهم ترین فاکتورها در گسترش و پاتولوژی سرطان انسان ، افزایش بیان و فعالیت آنریم هایی همچون هیستون داستیلاز می باشد. این آنزیم نقش ضروری در تنظیم بیان ژن طی کاتالیز هیستون های هسته ای دارد که باعث تغییراتی در سطح ساختار کروماتین می شود. در نتیجه در ده ه های اخیر ، این آنزیم به عنوان یک هدف درمانی به منظور گسترش داروهای ضد سرطان مورد توجه قرار گرفته است.تعدادی از مهارکننده های هیستون داستیلاز که توسط FDA ثبت شده است :پانوبینوستات ،ورینوستات.. به طور کلی مهارکننده های هیستون داستیلاز شامل دو موتیف اصلی در ساختارشان هستند -1: گروه هیدروفوب برهمکنش کننده با سطح آنزیم -2 گروهی با قابلیت برهمکنش با یون روی موجود در جایگاه فعال این انزیم در طرح تحقیقاتی ما که شامل گسترش مهارکننده های متالوپروتیین می باشد، تعدادی از مشتقات هیدروکسی پیریدون-ایندولی به عنوان مهارکننده های هیستون داستیلاز طراحی شده اند. رفتارهای اتصالی احتمالی 50 مشتق طراحی شده ضد سرطان با مولکولار داکینگ مورد بررسی قرار گرفته اند.روش و مواد: مراحل داکینگ مولکولی به شرح زیرانجام شد:این پروتکل با استفاده از بسته نرم افزاری AUTODOCK 4.2 انجام شد. مراحل زیر را دنبال می کنند: (1 استخراج ساختار پروتئین مناسب از بانک داده های پروتئین، (2 تهیه پروتئین، (3 آماده سازی لیگاند، (4 آماده کردن Grid map 5) ایجاد پارامترفایل داکینک (6 اجرا برنامه و دستورات AutoGrid و AutoDock 7) تجزیه و تحلیل نتایج پیاده سازی ان سپس سنتز ،خالص سازی وشناسایی ترکیبات طراحی شده انجام شد: (1 سنتز مشتقات هیدروکسی پیریدینی با استفاده از مشتقات کوجیک است (2 سنتز ایندول و مشتقات ایندولی توسط فنیل هیدرازین و الدهید (واکنش فیشر) (3 کوپلینگ ترکیبات هیدروپیریدینونی-ایندول با واکنش شیفت - باز. یافته ها: مطالعه و انالیز50 ترکیب بصورت مولکولارداکینگ ، مقادیر آزاد انرژی اتصال دهنده ( *ELQG ) موقعیت های برهمکنش انزیم ولیگاند براساس kcal / mol بیان شده و تعاملات مطلوب و داک شده با امینواسید های کلیدی درسایت فعال آنزیم نشان داده شد.و 6 ترکیب که بهترین برهمکنش و *ELQG را داشتن برای سنتز انتخاب شدند طیف هایIR و NMR مشتقات سنتز شده ی هیدروپیریدینونی-ایندول ارائه میشود.نتیجه گیری: مقادیر *ELQG در محدوده(- 11.70 تا (-11 بود. بر اساس مدل های تکمیل شده، بیشتر این ترکیبات نسبت به پانوبینوستات *ELQG: -9.1) )در جایگاه فعال LDH بیشترین فعالیت را نشان می دهند و همینطور برهمکنش های مساعدی با امینو اسید های موجود در جایگاه فعال از جمله ( (His145, Thr101, Cys98, Ser245, Cys27, Phe155 ,Met30 نشان داد. این یافته ها ممکن است اطلاعات مفیدی برای توسعه مهارکننده های جدید HDAC باشد.

Keywords:

سرطان , هیستون داستیلاز , پیریدون , ایندول , داکینگ مولکولی , سنتز