بررسی مقدماتی داروهای آنتی سنس

علت بسیاری از بیماری های غیر واگیر تهدید کننده حیات از قبیل سرطان، تومور ، بیماری های عفونی ، التهابی ، خود ایمنی و ... افزایش بیان یک یا چند ژن است . یکی از مکانیسم های تنظیم بیان ژن ها در بدن (RNA RNAi) interference است. منظور از RNAi، مکانیسم خاموشی اختصاصی ژن است که توسط RNA دو رشته ای اندوژنی (mi RNA) و یا اگزوژنی (si RNA) ایجاد می شود. در سال های اخیر دسته دارویی جدیدی به نام antisense drugs معرفی شده است که مکانیسم اثرگذاری آنها مشابه مکانیسم RNAi در بدن است si؛ RNA، RNA کوچک دو رشته ای است که از طریق رشته آنتیسنس خود به یک کمپلکس پروتئینی به نام RISC متصل شده و سپس RISC محتوی si RNA به سمت mRNA هدف رفته و سبب توقف بیان ژن می شود که به این عمل خاموشی ژن پس از رونویسی گفته می شود (ASOs antisense oligonucleotides). الیگونوکلیوتیدهایی هستند که به mRNA متصل شده و عملکرد mRNA هدف را تحت تاثیر قرار می دهند و در حقیقت از بیان آن mRNA و تولید پروتئین مربوطه جلوگی ری می نمایند. به طور کلی مکانیسم اثر ASOs به دو صورت ممکن است اتفاق بیفتد. A آنهایی که به RNA وصل شده و بدون تخریب کردن آن می توانند باعث مهار ترجمه یا تغییر در عملکرد RNA شوند. و B آنهایی که از طریق آنزیم های اندوژن مانند RNAase H و argonaute-2 باعث تخریب RNA می شوند. تحقیقات پیرامون oligonucleotides از حدود سی سال پیش تاکنون انجام گرفته است که در ابتدا این تحقیقات با ASOs شروع شد. طبق مقاله های بررسی شده تا سال 2017، 18 داروی antisense در فاز I، 25 دارو در فاز II و 11 دارو در فاز III قرار دارند. اولین ASOs که توسط FDA جهت ورود به بازار مورد تایید قرار گرفت، Fomivirsen است . این دارو برای درمان افراد مبتلا به CMV طراحی شد . هدف آن mRNA کدکننده ی پروتیین IE2 سایتومگالو ویروس است که برای تکثیرویروس ضروری است. پس از آن داروی Mipomersen یا Kynamro در امریکا تایید شد که برای درمان Hypercholesterolemia مورد استفاده قرار می گیرد . این بیماری مرتبط با افزایش LDL پلاسما است که می تواند سبب بیماری های قلبی شود. هسته اصلی پروتیینی LDL، آپولیپوپروتیین B است و Mipomersen ناحیه کدکننده Apo B mRNA را مورد هدف قرار می دهد Esteplirsen. یک الیگونوکلیوتید است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) بکار می رود. این دارو از طریق جهش در ژن دیستروفین عمل کرده که باعث مختل شدن mRNA ژن دیستروفین شده است و در نتیجه باعث عدم سنتز پروتین دیستروفین در عضلات مخطط می شود. SpinrazaNusinersen یک الیگونوکلیوتید آنتی سنس است که برای درمان آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) استفاده می شود. این بیماری ناشی از جهش ژن SMN1 است . این دارو ازطریق فرایند Alternative splicing در ساختار SMN2 تغییر ایجاد می کند و آن را تبدیل به SMN1 می کند و سطح پروتیین حیاتی SMN در دستگاه عصبی مرکزی بالا می رود. نحوه تجویز این دارو تزریق مستقیم به درون مجرای نخاعی است. Inotersen یک الیگونوکلیوتید است که برای درمان پلی نوروپاتی در بزرگسالان مبتلا به Hereditary transthyretin-mediated amyloidosis استفاده می شود. این دارو با کاهش پروتیینی به نام تراستریتین کار می کند که در آن رسوبات غیرطبیعی پروتیین TTR در بسیاری از قسمت های بدن ایجاد شده و باعث تداخل عملکرد طبیعی می شود.

Keywords:

, RNA interference , داروهای آنتی سنس