پیش بینی نقش متیلاسیون ژن ZNF718 در پیشگیری و درمان شخصی شده بیماری آلزایمر با رویکرد سیستم بیولوژی

سابقه و هدف: آلزایمر مهمترین عامل ایجادکننده دمانس و چهارمین عامل مرگ در کشورهای پیشرفته است. تشخیص آلزایمر بصورت کلینیکال می باشد. هرچند قسمت عمده چالش در تشخیص مربوط به سایر جوانب دمانس همچنین تمایز بیماری اختلال عملکرد خفیف (MCI) از آلزایمر می باشد. بعلاوه راهکار پیشگیرانه یا درمانی موثری وجود نداشته و درمان های کنونی، درمان های علامتی می باشند. آلزایمر متاثر از عوامل ژنتیکی و محیطی می باشد اما مکانیسم ایجاد بیماری بطور گسترده ای ناشناخته است. شناخت عوامل ژنتیکی و اپیژنتیکی دخیل در ایجاد آلزایمر میتواند مسیر جدیدی جهت تشخیص، پیشگیری، درمان و پیگیری های پس از درمان بوجود آورد.ماکرواری با بررسی همزمان سطوح بیانی ژنها، پتانسیل بالایی در تشخیص و پزشکی شخصی شده دارد. آنالیز شبکه هم بیانی ژنی وزندار((WGCNA از روشهای جدید سیستم بیولوژی، با استفاده از داده های میکرواری در شناسایی عوامل ژنتیکی بیماری ها، تست های ژنتیکی، گروه بندی بیماران براساس مسیرهای مختل شده و درمان شخصی شده متناسب با آن مسیر مفید می باشد. مواد و روشها:داده بیانی موجود در پایگاه اطلاعاتی (Gene Expression Omnibus) GEO مربوط به پروفایل بیان ژنی نمونه های کورتکس پریتال از افراد سالم و بیمار تهیه و پس از انجام آنالیز های اولیه در نرم افزار R، با استفاده از پکیج WGCNA شبکه هم بیانی ژنی ایجاد و ماژولهایی (خوشه ژنی) از ژنها با الگوی بیانی مشابه شناسایی شد. ژنهایی از ماژول که دارای بیشترین ارتباط با بیماری و تغییر بیان نسبت به افراد سالم بودند انتخاب واز نظر عملکرد مولکولی و نقش در مسیرهای سلولی بررسی شد. سپس، مکانیسم های بالقوه دخالت ژنهای شناسایی شده بویژه ZNF718 از نظر جایگاه بیماریزایی، درمانی و پیشگیرانه بررسی شد.یافته ها:پس از ترسیم شبکه هم بیانی ژنی و شناسایی 20 ماژول، ماژول بیانگر بیشترین ارتباط با بیماری، انتخاب شد. آنالیز enrichment این ماژول نقش ژنهای آنرا در مکانیسم بیماری زایی نشان داد. ژنهای اصلی ماژول که بیشترین ارتباط را با بیماری و سایر ژنهای ماژول داشتند، عبارتند از: MCAM، LRRC17، ETV1، MLRP50، EXOC5و ZNF718 که آنالیز عملکرد مولکولی، ارتباط این ژنها با بیماری را نشان داد.نتیجه گیری:دراین مطالعه با استفاده از آنالیز WGCNA شبکه هم بیانی برای آلزایمر ترسیم و ژنهای کلیدی دخیل در بیماری شناسایی شد. محصول ژن ZNF718 که در بیان ژنهای دیگر تاثیر دارد، ارتباط شناخته شده ای با دیابت تیپ 2 داشته که ارتباط کلینیکال و اپیدمیولوژیک با آلزایمردارد. متیلاسیون ژن ZNF718 ارتباط شناخته شده ای با سطوح سرمی تستوسترون و پروتئین حامل آن (SHBG) دارد که قابل وراثت بوده و دارای ارتباط شناخته شده ای با دیابت تیپ 2 و آلزایمر میباشد. در مجموع، با توجه به ارتباط قوی مشاهده شده این ژن با آلزایمر در این مطالعه و کاهش بیان آن در افراد بیمار، متیلاسیون ژن ZNF718 مکانیسم احتمالی کاهش بیان ZNF718 بوده و قویا با آلزایمر مرتبط است. این یافته ها ZNF718 را بعنوان یک تارگت ژنتیکی مهم برای درمان شخصی شده آلزایمر نامزد می کند. مطالعات تجربی بیشتری درباره مکانیسم دخالت ZNF718 در آلزایمر برای روشن شدن تاثیر تغییرات اپی ژنتیکی آن درآلزایمر لازم است تا زمینه ای را برای درمان موثر شخصی شده و کاربرد داروهای جدید فراهم سازد.

Keywords:

بیماری آلزایمر , آنالیز شبکه هم بیانی ژنی وزندار WGCNA)) , ZNF718 , تغییرات اپی ژنتیک , پیش بینی , پزشکی شخصی شده