مشتق سازی داروی لنالیدومید به منظور بهبود اتصال به پروتئین سربلون، برای تخریب فاکتورهای رونویسی موثر در مولتیپل میلوما

علیرغم سال ها تحقیق پایه و بالینی و آزمایش های درمانی نویدبخش ، سرطان همچنان یکی از عوامل اصلی مرگ و میر است . با کشف داروهای ایمید تعدیل کننده سیستم ایمنی (IMiD) که با مکانیسم های مختلفی از جمله تحریک لنفوسیت T و کاهش تولید فاکتور نکروزتوموری آلفاعمل می کنند، انقلاببزرگی در درمان بیماری سرطان ایجاد شد. دهه ها تجربه بالینی , نسل جدیدی از داروهای ”تخریب کننده” از جمله لنالیدومید به عنوان درمانی برای بدخیمی های هماتولوژیک را به مارکت عرصه کرد. لنالیدومید یک داروی تعدیل کننده ایمنی با خواص ضد سرطانی ، ضد رگ زایی و ضد التهابی قوی است . طی چند دهه گذشته ، تحقیقات بر روی ترکیبات دارویی جدید با پیشرفت های گسترده همراه بوده است . بنابراین ، طراحی و ساخت داروهای جدید ضدتومور یکی از راه های مبارزه با این بیماری است . داروهای ایمید تعدیل کننده سیستم ایمنی از جمله لنالیدومید، لیگاز E۳ یوبیکوئیتین CUL۴-RBX۱-DDB۱-CRBN معروف به CRL۴CRBN را هدف قرار می دهند و به همگانی شدن فاکتورهای رونویسی خانواده (IKZF۱) Ikaros و Aiolos (IKZF۳) توسط CRL۴CRBN کمک می کنند. ما در این مقاله ، عملکرد داروی لنالیدومید و مشتقات جدید طراحی شده بر اساس داروی اصلی را به منظور بهبود اتصال به هدف اولیه پروتئین CRBN را با استفاده از داکینگ مولکولی مقایسه کردیم . در نهایت تجزیه و تحلیل نتایج داکینگ نشان داد که مشتق جدید LENO۴۴ نسبت به داروی لنالیدومید انرژی اتصال کمتر و توانایی بازدارندگی بیشتری دارد. بنابراین ، مشتق طراحی شده LENO۴۴ با فعالیت ضدتوموری بهتر ممکن است برای بیماران مبتلا به بیماری مولتیپل میلوما مفیدتر باشد.

Keywords:

یوبیکوئیتین , لنالیدومید , CRBN , فاکتورهای رونویسی , مشتق جدید , داکینگ