مطالعه ی برهمکنش آگونیست های جدید مشتق شده از تریازول با گیرنده های GABAA

گاماآمینوبوتیریک اسید (GABA) مهم ترین انتقال دهنده ی عصبی مهاری در مغز است. گابا فعالیت خود را با اثر بر روی گیرنده های گابا انجام می دهد. گیرنده های GABAA کانال های یونی دریچه دار وابسته به لیگاند می باشند که توسط مولکول گابا فعال می شوند و دارای جایگاه های دیگر برای اتصال تعدیل کننده های آلوستریک می باشند. یکی از مهم ترین این جایگاه های اتصال، جایگاه اتصال بنزودیازپین می باشد. بنزودیازپین ها به عنوان تعدیل کننده ی آلوستریک مثبت روی گیرنده ی GABAA اثر می کنند. با توجه به نقشی که گیرنده ی گابا در سیستم عصبی مرکزی و هم چنین بیماری های مرتبط با سیستم عصبی ایفا می کند، بررسی آگونیست هایی که می توانند در تعدیل این گیرنده نقش داشته باشند برای مطالعات دارویی بسیار مفید است. در این پژوهش، با استفاده از روش داکینگ و شبیه سازی دینامیک مولکولی؛ برهمکنش آگونیست های جدید بنزودیازپینی برپایه ی تریازول با گیرنده ی GABAA بررسی شد. برای انجام این مراحل از فایل PDB با کد ۶HUP که حاوی ساختار گیرنده ی GABAA انسانی می باشد و دیازپام به عنوان آگونیست رهبر استفاده شد. پس از محاسبه ی پارامتر های ساختاری ( مانند: پیوند هیدروژنی، شعاع ژیراسیون، RMSF، (RMSD و پارامترهای ترمودینامیکی (مانند: تغییرات انرژی آزاد گیبس) آگونی ست ها در کمپلکس با گیرنده ی گابا، در نهایت آگونیست هایی با ویژگی مطلوب انتخاب شدند. نتایج حا صل از آنالیز پارامتر های ساختاری و ترمودینامیکی از همخوانی منا سبی برخوردار بودند. آگونیست های منتخب برای برر سی اثرات in vitro سنتز و با روش Radio ligand receptor binding assay مورد بررسی قرار گرفتند. در مطالعات بایندینگ، ترکیب های ۴c و ) ۵a به ترتیب با K i = ۰.۴۱nM و ( Ki = ۰.۴۸nM بالاترین میل اتصال را در مقایسه با دیازپام نسبت به گیرنده های گابا از خود نشان دادند.

Keywords:

گابا , تعدیل کننده ی آلوستریک , بنزودیازپین , داکینگ , شبیه سازی دینامیک مولکولی