پنج پیشنهاد به صنعت مواد اولیه دارویی ایران

بحث درباره توسعه صنعت مواد اولیه دارویی معمولا از یک سوال ساده آغاز می شود: چه موادی اکنون وارد می شوند و امکان تولید آنها در داخل وجود دارد؟

این سوال ضروری است، اما برای طراحی سرمایه گذاری پنج یا ده سال آینده کافی نیست.

اگر هدف فقط جایگزینی واردات باشد، طبیعی است که فهرستی از مواد دارای مصرف بالا تهیه شود، ارزش واردات آنها محاسبه شود و سپس امکان ساخت داخل بررسی شود. اما چنین رویکردی الزاما به ارتقای فناوری صنعت منجر نمی شود. ممکن است سرمایه قابل توجهی صرف تولید ماده ای شود که تولیدکنندگان چینی و هندی آن را در مقیاس بسیار بزرگ تر و با هزینه پایین تر عرضه می کنند و در نهایت تنها مزیت پروژه داخلی، حمایت تعرفه ای یا محدودیت واردات باشد.

برای انتخاب نسل بعدی مواد اولیه دارویی باید پرسش متفاوتی مطرح شود:

کدام ماده در داروهای نسل بعد نقش عملکردی دارد، ورود به بازار آن صرفا با کاهش قیمت امکان پذیر نیست و تولید موفق آن می تواند ایران را از فروشنده ماده شیمیایی به تامین کننده فناوری دارویی نزدیک کند؟

این پرسش، PLGA را به گزینه ای مهم تبدیل می کند. اما PLGA تنها فرصت موجود نیست.

بررسی روند محصولات تاییدشده FDA، استانداردهای جدید WHO و USP، تحولات صنعت دارویی ژاپن و پژوهش های شرکت ها و مراکز اروپایی و سوئیسی نشان می دهد چند خانواده از مواد در حال تبدیل شدن از «اکسیپیانت» به جزء تعیین کننده عملکرد دارو هستند.

برای انتخاب میان آنها، پنج معیار اهمیت بیشتری دارند:

۱. وجود تقاضای واقعی در محصولات دارویی تاییدشده، نه صرفا رشد بازار پیش بینی شده در گزارش های تجاری؛

۲. فاصله فناوری تولید ماده با توان صنعتی قابل ایجاد در ایران؛

۳. شدت موانع رگولاتوری و تحلیلی؛

۴. امکان استفاده داخلی پیش از ورود به صادرات؛

۵. قابلیت تمایز بر اساس کیفیت و عملکرد، نه فقط قیمت.

بر اساس این معیارها، پنج مسیر ارزش بررسی جدی دارند.

انتخاب اول؛ Copovidone تخصصی، اما نه Copovidone معمولی

اگر قرار باشد فقط یک حوزه برای توسعه نسبتا سریع انتخاب شود، Copovidone یا PVP/VA یکی از جدی ترین گزینه هاست.

علت اصلی، تغییر نقش این پلیمر در داروسازی جدید است.

Copovidone سال هاست به عنوان بایندر و ماده کمکی شناخته می شود، اما اهمیت جدید آن عمدتا از گسترش Amorphous Solid Dispersion یا ASD ناشی می شود.

ASD یکی از فناوری های مهم برای حل مشکل داروهای کم محلول است. در این فناوری، API به جای باقی ماندن در ساختار کریستالی کم محلول، در یک ماتریس پلیمری در حالت آمورف نگهداری می شود. نتیجه می تواند افزایش انحلال و در موارد مناسب، افزایش زیست فراهمی باشد.

مطالعه ای که در سال ۲۰۲۴ روند تمامی محصولات ASD تاییدشده توسط FDA بین سال های ۲۰۱۲ تا ۲۰۲۳ را بررسی کرد، ۴۸ محصول را شناسایی کرد. در میان پلیمرهای مورد استفاده، Copovidone با ۴۹ درصد رتبه نخست و HPMCAS با حدود ۳۰ درصد رتبه دوم را داشتند. بیش از نیمی از این محصولات نیز با Spray Drying و حدود یک سوم با Hot-Melt Extrusion تولید شده بودند.

این داده از هر گزارش بازار تجاری مهم تر است، زیرا نشان می دهد تقاضای Copovidone پیشرفته صرفا پیش بینی آینده نیست؛ در محصولات واقعی تاییدشده وجود دارد.

اما برای سیاست صنعتی ایران یک نکته تعیین کننده وجود دارد:

تولید Copovidone عمومی همان فرصت مورد نظر نیست.

در ASD، خواصی مانند وزن مولکولی، نسبت vinylpyrrolidone به vinyl acetate، توزیع وزن مولکولی، hygroscopicity، رفتار حرارتی و برهم کنش دارو پلیمر می توانند بر پایداری و آزادسازی دارو اثر بگذارند. مطالعات جدید International Journal of Pharmaceutics نیز نشان می دهند تعامل مولکولی میان دارو و پلیمر یکی از عوامل اصلی ایجاد و حفظ supersaturation است.

USP نیز در فصل عمومی جدید خود درباره عملکرد اکسیپیانت ها صریحا تاکید می کند که تطابق با monograph فارماکوپه لزوما تمام ویژگی های عملکردی ماده را پوشش نمی دهد و خواصی که میان تولیدکنندگان یا بچ های مختلف تغییر می کنند می توانند بر Critical Quality Attributes محصول نهایی اثر بگذارند.

این دقیقا همان جایی است که ارزش افزوده ایجاد می شود.

بازار مطلوب آینده، Copovidone ارزان تر نیست؛ Copovidone با عملکرد قابل پیش بینی تر است.

فرصت دوم در دل همین ماده؛ Low-Nitrite و Low-Peroxide

مسئله نیتروزامین ها طی چند سال اخیر اهمیت اکسیپیانت ها را بیشتر کرده است.

FDA در سپتامبر ۲۰۲۴ نسخه بازنگری شده راهنمای کنترل Nitrosamine Impurities را منتشر کرد و بر شناسایی منشا، ارزیابی ریسک و اقدامات کنترلی در کل چرخه تولید دارو تاکید کرد.

WHO نیز در آوریل ۲۰۲۵ یک سند اختصاصی درباره پیشگیری و کنترل نیتروزامین ها منتشر کرد که دامنه آن صراحتا تولیدکنندگان و بسته بندی کنندگان اکسیپیانت، API و محصول نهایی را در بر می گیرد.

اهمیت این موضوع برای تولیدکننده مواد اولیه در مطالعه چندشرکتی Journal of Pharmaceutical Sciences روشن شده است. پایگاه داده ای از میزان نیتریت در اکسیپیانت های مختلف نشان داد که مقدار نیتریت می تواند هم میان تامین کنندگان و هم میان بچ های یک ماده تفاوت قابل توجهی داشته باشد. برای نمونه در crospovidone دامنه گزارش شده بین حدود ۰٫۲ تا ۱۴ میکروگرم بر گرم بود. پژوهشگران نتیجه گرفتند شناخت و انتخاب اکسیپیانت های کم نیتریت می تواند مستقیما وارد ارزیابی ریسک نیتروزامین محصول شود.

بنابراین تولید گریدهای:

Low-Nitrite،

Low-Peroxide،

با Residual Monomer پایین،

و ثبات واقعی Batch-to-Batch

می تواند بسیار ارزشمندتر از افزایش ساده ظرفیت Copovidone عمومی باشد.

از منظر سرمایه گذاری ایران، این مسیر را اولویت نخست می دانم، زیرا بخش بزرگی از ارزش آن از کنترل فرایند، purification و analytical capability ایجاد می شود، نه الزاما احداث مجتمع بسیار بزرگ.

انتخاب دوم؛ HPMCAS، پلیمر ژاپنی که از روکش به فناوری زیست فراهمی تبدیل شد

HPMCAS یا Hypromellose Acetate Succinate نمونه جالبی از تحول یک ماده جانبی به یک ماده عملکردی است.

این پلیمر ابتدا به عنوان یک پلیمر enteric شناخته می شد، اما طی دو دهه اخیر نقش بسیار مهم تری در ASD پیدا کرده است.

ژاپن در توسعه صنعتی HPMCAS سابقه قابل توجهی دارد. مطالعات Shin-Etsu Chemical در اوایل دهه ۲۰۰۰ نشان می دادند که HPMCAS علاوه بر کاربرد enteric coating می تواند حامل موثری برای solid dispersion داروهای کم محلول باشد.

HPMCAS همچنین در Japanese Pharmacopoeia دارای monograph رسمی است و پارامترهایی مانند مقدار methoxy، hydroxypropoxy، acetyl، succinyl و viscosity در تعریف آن وارد شده اند.

اما ارزش امروز این ماده فراتر از تطابق فارماکوپه ای است.

بررسی محصولات ASD نشان می دهد HPMCAS دومین پلیمر پرمصرف در محصولات ASD تاییدشده FDA طی سال های ۲۰۱۲ تا ۲۰۲۳ بوده است.

مرورهای علمی نیز توضیح می دهند که این پلیمر می تواند علاوه بر تشکیل ماتریس آمورف، به حفظ supersaturation و جلوگیری از crystallization مجدد API کمک کند.

این تفاوت بسیار مهم است.

HPMCAS دیگر صرفا ماده ای برای «پوشاندن قرص» نیست.

در بعضی محصولات، بخشی از فناوری حل مسئله زیست فراهمی API است.

حتی در اسناد دارویی ثبت شده نزد PMDA ژاپن نیز نمونه هایی از محصولات مهم دیده می شود که API به صورت co-precipitate با HPMCAS فرمول بندی شده است.

آیا HPMCAS برای ایران جذاب تر از PLGA است؟

از نظر فاصله فناوری، به نظر من بله.

PLGA دارویی در نهایت باید با تزریقی های طولانی اثر، کنترل release profile و الزامات بسیار دقیق characterization پیوند بخورد.

HPMCAS عمدتا وارد محصولات خوراکی می شود و مسیر downstream آن برای بخش بزرگ تری از صنعت داروسازی قابل دسترس است.

در عین حال تولید HPMCAS خوب ساده نیست.

درجه جانشینی acetyl و succinyl، ویسکوزیته، وزن مولکولی، رفتار pH-dependent و یکنواختی بچ باید کنترل شوند.

بنابراین این پروژه را سرمایه گذاری با ریسک متوسط و جذابیت بالا می دانم.

یک نکته مهم نیز وجود دارد: HPMCAS و Copovidone دو بازار کاملا جدا نیستند. هر دو در پلتفرم ASD استفاده می شوند و گاهی برای یک API رقیب یکدیگرند.

از این رو، از منظر استراتژیک بهتر است به جای ایجاد دو پروژه مستقل، یک پلتفرم پلیمرهای Solubility Enhancement شکل بگیرد که همزمان توان توسعه Copovidone تخصصی و HPMCAS را داشته باشد.

ارزش واقعی چنین پلتفرمی زمانی ایجاد می شود که شرکت فقط پلیمر نفروشد، بلکه بتواند به مشتری بگوید برای API مشخص، کدام گرید و کدام فرایند Spray Drying یا Hot-Melt Extrusion مناسب تر است.

در آن نقطه فروش ماده به فروش راه حل فرمولاسیون نزدیک می شود.

انتخاب سوم؛ SBE-β-CD، پلی میان اکسیپیانت و Drug Delivery

گزینه سوم از نظر من Sulfobutylether-β-Cyclodextrin یا SBE-β-CD است.

Cyclodextrinها ساختمان حلقوی دارند و می توانند بعضی مولکول های آب گریز را در حفره داخلی خود قرار دهند و از این طریق حلالیت یا پایداری آنها را افزایش دهند.

SBE-β-CD نسخه اصلاح شده ای از β-cyclodextrin است که حلالیت بسیار بالاتری دارد و به ویژه در بعضی فرآورده های تزریقی برای solubilization داروهای کم محلول استفاده شده است.

مرور جامع منتشرشده در Carbohydrate Polymers کاربرد SBE-β-CD در افزایش حلالیت و پایداری مولکول های کوچک و حضور آن در تعدادی از محصولات دارویی تاییدشده FDA را تشریح کرده است.

FDA نیز Betadex Sulfobutyl Ether Sodium را در Inactive Ingredient Database خود برای فرآورده های تزریقی ثبت کرده است؛ پایگاه IID برای توسعه دارو اهمیت دارد، زیرا سابقه استفاده از یک excipient در مسیر مصرف مشخص می تواند عدم قطعیت رگولاتوری را نسبت به یک ماده کاملا جدید کاهش دهد.

این ویژگی SBE-β-CD را از بسیاری از مواد جدید جذاب تر می کند.

ماده عملکرد پیشرفته دارد، اما کاملا Novel Excipient نیست.

مشکل تولید چیست؟

SBE-β-CD نیز محصولی نیست که بتوان تنها بر اساس purity ارزیابی کرد.

Degree of Substitution و به خصوص Distribution of Substitution اهمیت دارد. محصول نهایی در واقع مجموعه ای از گونه های مولکولی نزدیک به یکدیگر است و کنترل واکنش sulfobutylation، purification، باقی مانده مواد واکنش داده نشده و پروفایل ناخالصی اهمیت زیادی دارد.

اگر ماده برای تزریق استفاده شود، استاندارد پروژه نیز بالاتر می رود.

به همین دلیل از نظر سرمایه گذاری، آن را بعد از Copovidone/HPMCAS قرار می دهم.

اما یک مزیت مهم دارد: حجم مورد نیاز نسبتا محدود و ارزش افزوده بالا است. چنین مدلی برای کشوری که نمی خواهد در Commodity Chemistry با چین رقابت کند، جذاب تر است.

راه صحیح ورود نیز ایجاد ظرفیت بسیار بزرگ نیست.

یک خط Pilot یا Semi-Industrial با purification قوی، analytical characterization پیشرفته و سپس qualification در یک یا چند محصول تزریقی داخلی منطقی تر است.

انتخاب چهارم؛ Poloxamer 188 و بازار رو به رشد Biopharma Excipients

چهارمین گزینه از یک تحول بنیادی در صنعت دارو ناشی می شود: افزایش سهم محصولات بیولوژیک.

آنتی بادی های مونوکلونال، پروتئین های نوترکیب، بایوسیمیلارها، محصولات AAV و سایر biologics نسبت به داروهای شیمیایی معمولی مشکلات فرمولاسیونی متفاوتی دارند.

یکی از آنها aggregation پروتئین در سطح تماس با هوا، شیشه، فیلتر یا تجهیزات است.

برای چند دهه، Polysorbate 20 و Polysorbate 80 اصلی ترین surfactantهای مورد استفاده در این محصولات بوده اند.

اما مشکل این مواد این است که خود می توانند دچار oxidation یا hydrolysis شوند. مطالعات جدید نشان داده اند حتی مقادیر بسیار پایین بعضی آنزیم های باقی مانده از سلول میزبان می توانند Polysorbate را تجزیه کنند و آزاد شدن اسیدهای چرب در ادامه باعث ایجاد ذرات visible یا sub-visible شود.

به همین دلیل صنعت جهانی در حال بررسی جایگزین هاست.

مهم ترین گزینه فعلی Poloxamer 188 یا P188 است.

مرور International Journal of Pharmaceutics آن را تنها جایگزین polysorbate با سابقه قابل توجه استفاده در محصولات biologic توصیف کرده است.

اطلاعات جدیدتر حتی قوی تر است.

در سال ۲۰۲۵، Journal of Pharmaceutical Sciences نتایج یک survey از ۱۴ شرکت عضو International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development منتشر کرد. در این بررسی، Polysorbate همچنان surfactant غالب بود، اما Poloxamer 188 در ۲۳ محصول بیولوژیک تاییدشده وجود داشت و بیشتر شرکت های مشارکت کننده اعلام کرده بودند که در حال توسعه حداقل یک محصول با P188 هستند.

این یعنی تقاضای P188 صرفا یک فرض آینده نیست.

نقش سوئیس در این روند قابل توجه است

بخشی از پژوهش در زمینه surfactantهای جایگزین از گروه های صنعتی مستقر در سوئیس، به خصوص Novartis در Basel و مراکز علمی سوئیسی، منتشر شده است.

مطالعه International Journal of Pharmaceutics در سال ۲۰۲۴ با مشارکت پژوهشگران Novartis و دانشگاه های اروپایی تلاش کرده است رابطه ساختار و عملکرد surfactantهای جدید را برای biologics بررسی کند. نتیجه کلی نیز این است که Poloxamer 188 مفید است، اما برای همه مولکول ها جایگزین عمومی Polysorbate نیست و همچنان فضای بزرگی برای نسل بعد surfactantهای دارویی وجود دارد.

این حوزه از نظر استراتژیک جذاب است؛ زیرا صنعت هنوز به نقطه نهایی نرسیده است.

اما سرمایه گذاری در P188 یک مسئله دارد.

سنتز block copolymer مبتنی بر ethylene oxide و propylene oxide و سپس رسیدن به گرید بسیار خالص مناسب محصولات parenteral و biologic از نظر فرایند، ایمنی و purification ساده نیست.

در نتیجه من P188 را گزینه توسعه میان مدت می دانم، نه نخستین پروژه.

در کوتاه مدت حتی ممکن است فرصت اقتصادی بهتری در توسعه Polysorbate 20/80 با گرید فوق خالص و کنترل بسیار دقیق impurity profile وجود داشته باشد، زیرا همان ماده هنوز در اکثریت overwhelming محصولات biologic مصرف می شود. survey صنعت دارو نشان داده است تمام شرکت های مشارکت کننده از PS20 و حدود ۹۳ درصد از PS80 استفاده می کردند.

یعنی نباید چون Poloxamer جدیدتر به نظر می رسد، بازار فعلی Polysorbate باکیفیت نادیده گرفته شود.

انتخاب پنجم؛ Ionizable Lipids، جذاب ترین فناوری و پرریسک ترین سرمایه گذاری

در انتهای این مسیر به مواد مورد استفاده در Lipid Nanoparticles یا LNP می رسیم.

موفقیت واکسن های mRNA و توسعه درمان های مبتنی بر RNA باعث شده LNP از یک موضوع تحقیقاتی به یک platform technology مهم تبدیل شود.

ساختار معمول LNP شامل چند جزء است:

Ionizable Lipid،

Phospholipid،

Cholesterol

و PEG-Lipid.

از میان این اجزا، Ionizable Lipid معمولا مهم ترین جزء عملکردی است. تغییر نسبتا کوچک در ساختار شیمیایی آن می تواند biodistribution، encapsulation، endosomal escape، potency و toxicity را تغییر دهد.

از دید علمی، این شاید جذاب ترین فرصت این فهرست باشد.

اما از دید سرمایه گذاری صنعتی ایران در حال حاضر آخرین اولویت برای تولید تجاری بزرگ است.

علت آن نبود ارزش فناوری نیست؛ دقیقا برعکس، ارزش فناوری آن بسیار بالاست.

مشکل، ریسک رگولاتوری است.

Perspective مهم Nature Nanotechnology در ژانویه ۲۰۲۵ که با مشارکت پژوهشگرانی از Genentech، Merck، Pfizer، Amgen، Alnylam، AstraZeneca، Eli Lilly، AbbVie و Sanofi تهیه شده، هشدار می دهد که lipidهای جدید مورد استفاده در LNP عملا ممکن است به عنوان Novel Excipient با scrutiny بسیار بالا مواجه شوند و بسته CMC مورد نیاز برای آنها در برخی موارد به اطلاعاتی نزدیک به API نیاز دارد. نویسندگان صریحا از هزینه و عدم قطعیت رگولاتوری توسعه Novel Lipid Excipients سخن می گویند.

FDA نیز میان excipient دارای سابقه استفاده و excipient جدید تفاوت قائل می شود. وجود ماده در Inactive Ingredient Database مسیر توسعه را ساده تر می کند، در حالی که یک ماده فاقد سابقه استفاده نیازمند ارزیابی مستقل تری از ایمنی و کیفیت است.

بنابراین تولید چند تن Ionizable Lipid بدون پروژه RNA پایین دستی تصمیم منطقی نیست.

پس این حوزه را کنار بگذاریم؟

خیر.

اتفاقا باید از همین امروز وارد آن شد، اما با R&D کوچک و هوشمند.

مدل مناسب می تواند چنین باشد:

ابتدا ایجاد توان سنتز gram-to-kilogram؛

سپس analytical characterization؛

بعد purification و impurity profiling؛

همکاری با یک مرکز یا شرکت دارای پروژه mRNA یا siRNA؛

و در نهایت انتخاب یک یا دو lipid مشخص برای scale-up.

این دقیقا برعکس مدل کارخانه محور است.

در این حوزه ممکن است یک ماده با حجم فروش بسیار کم، ارزش فناوری بسیار بیشتری از هزاران تن ماده عمومی داشته باشد.

ولی احداث واحد صنعتی پیش از وجود محصول پایین دستی، احتمالا یکی از پرریسک ترین تصمیم های ممکن است.

چرا بعضی مواد معروف در پنج انتخاب نهایی نیستند؟

در این مرحله بد نیست چند گزینه کنار گذاشته شده نیز توضیح داده شوند.

HPMC عمومی

ماده بسیار مهمی است، اما بازار آن بالغ و رقابت قیمتی شدید است.

گریدهای خاص آن همچنان ارزش توسعه دارند، اما احداث ظرفیت عمومی بیشتر الزاما جهش فناوری ایجاد نمی کند.

PVP معمولی

مشابه HPMC، بازار بزرگ دارد اما به سمت Commodity شدن رفته است.

فرصت واقعی در PVP/Copovidone با Functional Specification، ناخالصی کنترل شده و کاربرد ASD است.

Trehalose و Sucrose

برای biologics و lyophilized formulations مهم اند، اما از منظر تمایز فناوری، مگر در ultra-high-purity biopharma grade، جذابیت آنها نسبت به گزینه های بالا کمتر است.

PEG و PEG مشتقات عمومی

بازار دارند، اما رقابت قوی است و بخشی از کاربردهای PEG نیز در سال های اخیر از نظر immunogenicity و anti-PEG antibodies مورد توجه قرار گرفته است. بنابراین ورود عمومی به PEG به تنهایی استراتژی متمایزی ایجاد نمی کند.

PLA و سایر پلیمرهای زیست تخریب پذیر

ارزشمندند، اما منطقی تر است پس از تثبیت پلتفرم PLGA وارد شوند؛ بسیاری از زیرساخت های آن دو مشترک است.

یک نکته مهم تر از انتخاب ماده؛ صنعت جدید با Specification فروخته می شود

شاید مهم ترین نتیجه بررسی این پنج گزینه این باشد که نام ماده دیگر برای تعریف محصول کافی نیست.

USP در فصل Excipient Performance همین موضوع را به صورت رسمی وارد منطق داروسازی کرده است: ویژگی های عملکردی و Critical Material Attributes یک excipient می توانند بر CQA محصول اثر بگذارند، حتی اگر آن ویژگی ها داخل monograph معمول فارماکوپه نباشند.

WHO نیز در GMP جدید اکسیپیانت ها که در آوریل ۲۰۲۵ منتشر شد، تولید، کنترل، نگهداری و توزیع اکسیپیانت را تحت یک Quality Management System مناسب قرار می دهد و بر کیفیت و خلوص ادعاشده ماده تاکید می کند.

این دو تحول یک پیام صنعتی مشترک دارند.

آینده متعلق به شرکتی نیست که بگوید:

«من PVP تولید می کنم.»

بلکه به شرکتی نزدیک تر است که بتواند بگوید:

«این گرید مشخص PVP دارای وزن مولکولی، peroxide، nitrite، residual monomer، رطوبت، viscosity و عملکرد مشخص است و این مشخصات را در صد بچ متوالی حفظ می کنم.»

همین تفاوت در HPMCAS، SBE-β-CD، PLGA و Poloxamer نیز وجود دارد.

بنابراین سرمایه توسعه ای در ایران چگونه توزیع شود؟

در اینجا باید میان سرمایه زیاد و سرمایه درست تفاوت قائل شد.

عدد دقیق CAPEX برای هیچ یک از این پروژه ها را بدون تعیین ظرفیت، سایت، تجهیزات موجود، GMP classification، solvent recovery، utility، سطح automation و آزمایشگاه نمی توان مسئولانه اعلام کرد.

اما می توان ترتیب سرمایه گذاری را مشخص کرد.

سطح اول؛ سرمایه گذاری فوری و Brownfield

در این سطح اولویت باید روی موادی باشد که می توان آنها را با توسعه فناوری و ارتقای تجهیزات و آزمایشگاه به ظرفیت های موجود نزدیک کرد.

به ترتیب:

۱. Copovidone/PVP-VA تخصصی؛

۲. گریدهای Low-Nitrite و Low-Peroxide؛

۳. توسعه قابلیت characterization و Functional Specification؛

۴. سپس HPMCAS.

این سطح بیش از آنکه به راکتور عظیم نیاز داشته باشد، به فرایند کنترل شده، purification، analytical development و application laboratory نیاز دارد.

سطح دوم؛ سرمایه گذاری میان مدت

پس از ایجاد زیرساخت بالا، دو حوزه مناسب تر هستند:

۱. SBE-β-CD؛

۲. Poloxamer 188 و Biopharma-grade surfactants.

در این مرحله استاندارد مواد تزریقی و محصولات زیستی وارد پروژه می شود و الزامات purification و کنترل ناخالصی بسیار سخت تر خواهد شد.

اینجا بهتر است تولید با مشتری مشخص همراه باشد.

ساخت SBE-β-CD بدون شرکت داروسازی که قصد توسعه محصول با آن داشته باشد، یا P188 بدون مشتری Biopharma، ریسک غیرضروری ایجاد می کند.

سطح سوم؛ سرمایه گذاری فناورانه و Venture-style

PLGA و LNP را در این سطح قرار می دهم، اما با دو وضعیت متفاوت.

PLGA به اندازه کافی سابقه بالینی دارد که بتوان پروژه محصول محور مشخص برای آن تعریف کرد.

Ionizable Lipids هنوز سریع تر در حال تحول اند و ریسک انتخاب فناوری اشتباه بیشتر است.

بنابراین:

PLGA: Pilot + محصول LAI مشخص + Scale-up.

Ionizable Lipid: R&D + شریک RNA + انتخاب مولکول + سپس Pilot.

هیچ کدام نباید در مرحله نخست با منطق «کارخانه بزرگ» شروع شوند.

یک مدل اشتباه؛ ده کارخانه برای ده ماده

اگر منابع توسعه صنعتی محدود باشند، پراکنده کردن آنها میان تعداد زیادی ماده احتمالا بدترین انتخاب است.

هر یک از مواد پیشرفته علاوه بر خط تولید به مجموعه ای از قابلیت ها نیاز دارد:

Analytical Development،

Application Development،

Regulatory Affairs،

Stability،

Impurity Characterization،

Method Validation،

Technical Support

و مدیریت تغییرات.

اگر برای ده ماده ده پروژه کوچک ایجاد شود، احتمال دارد هیچ کدام عمق کافی پیدا نکنند.

مدل بهتر ایجاد پلتفرم های فناوری است.

پلتفرم اول: Advanced Oral Polymers

Copovidone،

HPMCAS،

گریدهای تخصصی PVP/HPMC

و مواد ASD.

پلتفرم دوم: Advanced Solubilizers

SBE-β-CD

و مشتقات منتخب Cyclodextrin.

پلتفرم سوم: Biopharma Excipients

Polysorbate فوق خالص،

Poloxamer 188،

Stabilizerهای تخصصی.

پلتفرم چهارم: Controlled-Release Polymers

PLGA،

PLA

و بعدها PEG-PLGA.

پلتفرم پنجم: Nucleic-Acid Delivery Materials

Ionizable Lipids،

PEG-Lipids

و سایر اجزای LNP.

این مدل بسیار قوی تر از ایجاد پنج کسب وکار کاملا مستقل است.

اولویت صادراتی نیز باید از ابتدا تعیین شود

در صنعت مواد اولیه پیشرفته، صادرات را نمی توان بعد از ساخت کارخانه به واحد بازرگانی واگذار کرد.

بازار هدف از ابتدا بر specification اثر دارد.

اگر محصول فقط برای بازار داخلی ساخته شود، ممکن است استاندارد آن برای مشتری اروپایی، ژاپنی یا آمریکایی کافی نباشد.

از این رو از اولین بچ های Pilot باید مستنداتی مانند:

Impurity Profile،

Residual Solvents،

Residual Monomers،

Trace Metals،

Nitrite/Nitrate در موارد مرتبط،

Peroxide،

Molecular Weight Distribution،

Stability،

Change Control

و Batch-to-Batch Variability

جمع آوری شوند.

WHO نیز در GMP جدید اکسیپیانت ها تاکید می کند که نظام کیفیت، traceability و کنترل تغییرات باید جزئی از تولید ماده باشد، نه سندی که هنگام صادرات بعدا تهیه شود.

در بازار جدید، آزمایشگاه احتمالا مهم تر از راکتور دوم است

در صنایع شیمیایی کلاسیک، افزایش ظرفیت معمولا با نصب راکتور بیشتر اتفاق می افتد.

در مواد دارویی پیشرفته ممکن است bottleneck واقعی جای دیگری باشد.

مثلا:

GPC/SEC برای توزیع وزن مولکولی،

NMR برای ساختار،

LC-MS برای ناخالصی ها،

GC-MS برای residual solvents،

ICP-MS برای trace metals،

Ion Chromatography برای nitrite/nitrate،

LC-CAD برای surfactant characterization،

DSC و TGA،

و روش های اختصاصی characterization.

مطالعات صنعت دارو درباره نیتریت نیز نشان می دهد حتی سنجش دقیق یک ناخالصی در انواع مختلف excipient نیازمند روش های متفاوت استخراج و آنالیز است. مطالعه چندآزمایشگاهی منتشرشده در European Journal of Pharmaceutical Sciences در ژوئن ۲۰۲۶ دقیقا به مسئله variability و روش های اندازه گیری nitrite در اکسیپیانت ها پرداخته است.

یعنی گاهی یک آزمایشگاه پیشرفته می تواند ارزش صادراتی بیشتری از افزایش دوبرابری ظرفیت تولید ایجاد کند.

یک اصل سرمایه گذاری؛ ابتدا گرید، بعد ظرفیت

در تمام پنج ماده، پیشنهاد من یکسان است:

ابتدا گرید قابل فروش ساخته شود، سپس ظرفیت افزایش پیدا کند.

نه برعکس.

مرحله نخست باید به سوالات زیر پاسخ دهد:

آیا سه بچ متوالی یکسان اند؟

آیا مشتری محصول را در formulation خود قبول می کند؟

آیا performance با گرید مرجع قابل مقایسه است؟

آیا impurity profile پایدار است؟

آیا ماده حداقل شش تا دوازده ماه stability قابل دفاع دارد؟

آیا هزینه ساخت در مقیاس صنعتی قابل رقابت خواهد بود؟

اگر پاسخ مثبت بود، افزایش ظرفیت معنا پیدا می کند.

رتبه بندی نهایی

اگر امروز قرار باشد این پنج گزینه را برای سرمایه گذاری توسعه ای ایران رتبه بندی کنم، ترتیب پیشنهادی من چنین است.

رتبه اول: Copovidone تخصصی و گریدهای Low-Impurity

ریسک فناوری: نسبتا پایین تر

سرمایه نسبی: پایین تا متوسط

بازار موجود: قوی

امکان صادرات: خوب

زمان ورود: کوتاه تر

این حوزه احتمالا منطقی ترین نقطه شروع است.

اما فقط در صورتی که پروژه از ابتدا بر گریدهای عملکردی، Low-Nitrite/Low-Peroxide و ASD-grade متمرکز شود، نه رقابت در Copovidone عمومی.

رتبه دوم: HPMCAS

ریسک فناوری: متوسط

سرمایه نسبی: متوسط

بازار: اثبات شده

ارزش فناوری: بالا

امکان پیوند با صنعت داروی خوراکی: بسیار خوب

HPMCAS از نظر من بهترین محصول جدید جدی پس از ارتقای سبد موجود پلیمرهاست.

تجربه ژاپن نشان داده که این ماده می تواند از یک coating polymer به جزء یک platform technology جهانی برای solubility enhancement تبدیل شود.

رتبه سوم: SBE-β-CD

ریسک فناوری: متوسط تا بالا

سرمایه نسبی: متوسط

حجم بازار: کمتر ولی ارزش افزوده بیشتر

مانع ورود: قابل توجه

برای یک پروژه تخصصی و صادرات محور بسیار جذاب است، اما نیازمند purification و characterization قدرتمند است.

رتبه چهارم: Poloxamer 188 و Biopharma-grade Surfactants

ریسک فناوری: بالا

سرمایه نسبی: متوسط تا بالا

بازار آینده: جذاب

وابستگی به رشد Biopharma داخلی: زیاد

این پروژه باید همزمان با توسعه واقعی biosimilar، monoclonal antibody و سایر biologics در کشور پیش برود.

رتبه پنجم: Ionizable Lipids

ارزش فناوری: بسیار بالا

حجم مورد نیاز: پایین

ریسک رگولاتوری: بسیار بالا

عدم قطعیت فناوری: بالا

مدل مناسب امروز: R&D، نه کارخانه

از نظر آینده فناوری شاید رتبه اول باشد، اما از نظر تصمیم سرمایه گذاری امروز رتبه پنجم است.

این تفاوت بسیار مهم است.

و PLGA در این رتبه بندی کجاست؟

PLGA را خارج از این پنج گزینه قرار دادیم چون یادداشت قبلی مستقلا به آن اختصاص داشت.

اگر آن را وارد رتبه بندی کلی کنیم، از نظر من میان HPMCAS/SBE-β-CD و Poloxamer قرار می گیرد.

یعنی:

از LNP کم ریسک تر،

اما

از HPMCAS و Copovidone پرریسک تر.

علت آن نیز روشن است: PLGA بدون محصول Long-Acting پایین دستی ارزش محدودی دارد، در حالی که Copovidone و HPMCAS می توانند در تعداد بسیار بیشتری از محصولات خوراکی استفاده شوند.

پس چه کار نکنیم؟

در پایان این مجموعه یادداشت ها، شاید تعیین «نه ها» به اندازه تعیین اولویت ها مهم باشد.

۱. کارخانه بزرگ PLGA قبل از Pilot نسازیم.

۲. Ionizable Lipid را صرفا به دلیل رشد mRNA صنعتی نکنیم.

۳. مواد Commodity را فقط به دلیل وارداتی بودن داخلی سازی نکنیم.

۴. ده ماده را همزمان توسعه ندهیم.

۵. CAPEX را قبل از Application Development خرج نکنیم.

۶. استاندارد فارماکوپه ای را با Functional Equivalence اشتباه نگیریم.

۷. کارخانه را بدون آزمایشگاه متناسب توسعه ندهیم.

۸. صادرات را به بعد از تولید موکول نکنیم.

۹. حمایت دولتی را بر اساس تن تولید تعیین نکنیم.

۱۰. ماده پیشرفته را بدون مشتری پایین دستی توسعه ندهیم.

جمع بندی

تحول صنعت مواد اولیه دارویی الزاما با تولید مولکول های بیشتر اتفاق نمی افتد.

مرحله بعدی، حرکت از مواد اولیه عمومی به سمت مواد عملکردی دارویی است.

در نسل گذشته، ماده جانبی باید خالص، پایدار و مطابق فارماکوپه می بود.

در نسل جدید، علاوه بر این ویژگی ها باید عملکرد مشخصی ایجاد کند:

Copovidone باید به حفظ حالت آمورف و supersaturation کمک کند.

HPMCAS باید crystallization را مهار و زیست فراهمی API کم محلول را بهبود دهد.

SBE-β-CD باید دارویی را که بدون آن به سختی قابل فرمولاسیون است، محلول کند.

Poloxamer باید یک پروتئین یا vector حساس را در طول تولید و نگهداری پایدار نگه دارد.

PLGA باید آزادسازی دارو را برای هفته ها یا ماه ها کنترل کند.

و Ionizable Lipid باید مولکول RNA را وارد سلول کند.

در چنین صنعتی ارزش محصول دیگر با تن سنجیده نمی شود.

گاهی چند صد کیلوگرم ماده ای که عملکرد یک داروی میلیارددلاری به آن وابسته است از هزاران تن ماده عمومی ارزش استراتژیک بیشتری دارد.

بر همین اساس، اگر قرار باشد یک مسیر اجرایی فشرده پیشنهاد شود، ترتیب منطقی از نظر من این است:

مرحله اول: ارتقای مواد موجود به گریدهای Low-Impurity و Functional Grade و توسعه Copovidone تخصصی.

مرحله دوم: ورود جدی به HPMCAS و ایجاد پلتفرم پلیمرهای ASD.

مرحله سوم: توسعه SBE-β-CD و چند Solubilizer تخصصی.

مرحله چهارم: تکمیل Pilot PLGA و اتصال آن به یک محصول Long-Acting واقعی.

مرحله پنجم: ورود انتخابی به Biopharma-grade surfactants، به خصوص Poloxamer 188 و Polysorbateهای فوق خالص.

مرحله ششم: ایجاد یک برنامه تحقیقاتی کوچک اما جدی برای Ionizable Lipids و LNP، بدون سرمایه گذاری صنعتی سنگین تا زمانی که پروژه RNA پایین دستی شکل بگیرد.

این ترتیب شاید از نظر خبری هیجان انگیز نباشد، اما از نظر صنعتی قابل دفاع تر است.

اشتباه راهبردی این است که صنعت مواد اولیه ایران بخواهد یکباره از مواد متعارف به لبه فناوری RNA بپرد.

مسیر پایدارتر، ایجاد یک نردبان فناوری است.

هر پله باید دانش، تجهیزات تحلیلی، مشتری، پرونده رگولاتوری و درآمدی ایجاد کند که هزینه رفتن به پله بعدی را کاهش دهد.

اگر چنین نردبانی ساخته شود، هدف نهایی دیگر صرفا «کاهش واردات مواد اولیه» نخواهد بود.

هدف می تواند تبدیل شدن به تامین کننده منطقه ای مواد عملکردی دارویی باشد.

و شاید مهم ترین معیار انتخاب هر پروژه نیز همین یک سوال باشد:

اگر حمایت تعرفه ای و محدودیت واردات فردا حذف شود، آیا یک شرکت داروسازی خارجی هنوز دلیلی دارد این ماده را از تولیدکننده ایرانی بخرد؟

اگر پاسخ فقط «قیمت پایین تر» باشد، مزیت شکننده است.

اما اگر پاسخ شامل کیفیت قابل تکرار، گرید اختصاصی، impurity profile بهتر، پشتیبانی فرمولاسیون و توان حل یک مسئله دارویی باشد، آن پروژه ارزش توسعه دارد.

این همان مرزی است که یک کارخانه مواد اولیه را از یک شرکت فناوری دارویی جدا می کند.

*نگارنده: مهدی مهدویان صدر معاون تحقیق و توسعه شرکت دانش بنیان دارویی رهاورد تامین (سهامی عام)

منابع منتخب

۱. Moseson, D. E., et al. (۲۰۲۴). Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023. International Journal of Pharmaceutics: X, 7, 100259.

۲. Ramachandran, G., et al. (۲۰۲۵). A review on design rules for formulating amorphous solid dispersions based on drug-polymer interactions in aqueous environment. International Journal of Pharmaceutics, 675, 125541.

۳. Cools, L., & Van den Mooter, G. (۲۰۲۵). A comprehensive overview of the role of intermolecular interactions in amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics, 674, 125441.

۴. Sarode, A. L., et al. Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate as an exceptional polymer for amorphous solid dispersion formulations: A review from bench to clinic.

۵. Tanno, F., Nishiyama, Y., Kokubo, H., & Obara, S. (۲۰۰۴). Evaluation of hypromellose acetate succinate as a carrier in solid dispersions. Drug Development and Industrial Pharmacy.

۶. Japanese Pharmacopoeia / PMDA. Hypromellose Acetate Succinate Monograph.

۷. Khunt, D., et al. (۲۰۲۳). Sulfobutylether-β-cyclodextrin: A functional biopolymer for drug delivery applications. Carbohydrate Polymers, 301, 120347.

۸. Khatoon, et al. (۲۰۲۵). Mechanisms and Therapeutic Applications of β-Cyclodextrin in Drug Solubilisation and Delivery Systems. Chemistry & Biodiversity.

۹. Bollenbach, L., Buske, J., Mäder, K., & Garidel, P. (۲۰۲۲). Poloxamer 188 as surfactant in biological formulations – An alternative for polysorbate 20/80? International Journal of Pharmaceutics, 620, 121706.

۱۰. A pharmaceutical industry survey results on exploring polysorbate alternatives in biological drug products: Poloxamer and other surfactants. Journal of Pharmaceutical Sciences, ۲۰۲۵.

۱۱. Felix, M. N., et al. (۲۰۲۵). Polysorbates degrading enzymes in biotherapeutics – a current status and future perspectives.

۱۲. Cucuzza, S., et al. (۲۰۲۴). Modular and tunable alternative surfactants for biopharmaceuticals provide insights into surfactant structure-function relationship. International Journal of Pharmaceutics, 650, 123692.

۱۳. O’Brien Laramy, M., et al. (۲۰۲۵). Chemistry, manufacturing and controls strategies for using novel excipients in lipid nanoparticles. Nature Nanotechnology, 20, 331–344.

۱۴. U.S. Food and Drug Administration. (۲۰۲۴). Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs: Guidance for Industry.

۱۵. Boetzel, R., et al. (۲۰۲۳). A Nitrite Excipient Database: A Useful Tool to Support N-Nitrosamine Risk Assessments for Drug Products. Journal of Pharmaceutical Sciences, 112, 1615–1624.

۱۶. Analysis of nitrite in pharmaceutical excipients: A multi-laboratory comparative study. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 221, 107516, ۲۰۲۶.

۱۷. United States Pharmacopeia. (۲۰۲۵). General Chapter <1059>, Excipient Performance.

۱۸. U.S. Food and Drug Administration. Inactive Ingredients Database and Guidance for Industry.

۱۹. World Health Organization. (۲۰۲۵). WHO Good Manufacturing Practices for Excipients Used in Pharmaceutical Products. Technical Report Series No. 1060, Annex 3.

۲۰. World Health Organization. (۲۰۲۵). WHO Good Practice Considerations for the Prevention and Control of Nitrosamines in Pharmaceutical Products. Technical Report Series No. 1060, Annex 2.