فرصت بعدی صنعت دارویی ایران

در صنعت دارو بعضی مواد اولیه را می توان تقریبا مستقل از محصول نهایی تولید و عرضه کرد. مشخصات ماده تعریف می شود، استاندارد فارماکوپه ای آن کنترل می شود و تولیدکننده دارو بر اساس نیاز خود آن را خریداری می کند.

PLGA به طور کامل در این گروه قرار نمی گیرد.

Poly(lactic-co-glycolic acid) یا PLGA پلیمر زیست تخریب پذیری است که سال هاست در سامانه های دارورسانی کنترل شده، به خصوص تزریقی های طولانی اثر یا Long-Acting Injectables (LAI)، میکروسفرها و ایمپلنت های دارویی استفاده می شود. اما ارزش واقعی PLGA نه در خود پلیمر، بلکه در قابلیتی است که برای کنترل آزادسازی دارو طی هفته ها یا ماه ها ایجاد می کند.

مرور مهم Kinam Park از دانشگاه Purdue که در سال ۲۰۲۵ در Journal of Controlled Release منتشر شده، مجموعه ای از فرآورده های طولانی اثر مبتنی بر PLGA را که طی بیش از سه دهه توسط FDA تایید شده اند بررسی می کند. این مجموعه شامل محصولاتی برای درمان سرطان پروستات، اختلالات هورمونی، آکرومگالی، بیماری های روان پزشکی، وابستگی به مواد، دیابت، بیماری های چشمی و برخی بیماری های دیگر است. مدت آزادسازی در برخی از این محصولات از چند هفته تا شش ماه می رسد.

در نگاه نخست، این سابقه طولانی ممکن است این تصور را ایجاد کند که PLGA دیگر فناوری پیچیده ای نیست و تولید آن می تواند مانند یک پروژه متعارف تولید پلیمر برنامه ریزی شود.

شواهد علمی و رگولاتوری تقریبا نتیجه معکوسی نشان می دهند.

PLGA یک ماده نیست؛ یک خانواده از مواد است

اولین خطایی که در ارزیابی اقتصادی PLGA ممکن است رخ دهد، صحبت کردن درباره آن به عنوان یک ماده واحد است.

در عمل دو PLGA که روی هر دو برچسب «PLGA 50:50» نوشته شده باشد، الزاما رفتار دارویی یکسانی ندارند.

نسبت لاکتید به گلایکولید تنها یکی از متغیرهاست. مشخصات دیگری مانند:

وزن مولکولی،

توزیع وزن مولکولی،

ویسکوزیته ذاتی،

نوع انتهای زنجیره،

ساختار خطی یا شاخه ای،

نوع آغازگر پلیمریزاسیون،

توزیع توالی مونومرها،

مقدار مونومر باقی مانده،

کاتالیست باقی مانده،

حلال های باقی مانده،

دمای انتقال شیشه ای

و تغییرات میان بچ های تولید

می توانند در رفتار نهایی پلیمر اثر داشته باشند.

مطالعات مشترک پژوهشگران FDA و دانشگاه های آمریکا نشان داده اند که روش های سنتی سنجش PLGA که فقط وزن مولکولی، نسبت لاکتید به گلایکولید و end-group را اندازه می گیرند، برای بعضی پلیمرهای پیچیده حتی کافی نیستند. نمونه شناخته شده، PLGA شاخه ای مبتنی بر گلوکز است که در Sandostatin LAR استفاده می شود.

این موضوع برای تصمیم سرمایه گذاری بسیار مهم است.

تولیدکننده ای که فقط بتواند واکنش پلیمریزاسیون لاکتید و گلایکولید را انجام دهد، لزوما تولیدکننده PLGA دارویی رقابت پذیر نیست.

تجربه ژاپن؛ PLGA از یک مسئله درمانی متولد شد، نه از یک طرح تولید پلیمر

شاید یکی از بهترین نمونه ها برای فهم مسیر صحیح توسعه PLGA، تجربه ژاپن و شرکت Takeda باشد.

در دهه ۱۹۸۰، پژوهشگران Takeda تلاش می کردند leuprolide acetate را از یک داروی نیازمند تزریق مکرر به یک فرآورده طولانی اثر تبدیل کنند.

مطالعات کلاسیک Yasuaki Ogawa، Hiroaki Okada و همکاران در سال ۱۹۸۸ نشان داد که تغییر وزن مولکولی و نسبت لاکتید به گلایکولید PLGA می تواند پروفایل آزادسازی leuprolide را به شکل محسوسی تغییر دهد.

در یکی از این مطالعات، PLGA با نسبت تقریبی ۷۵:۲۵ و وزن مولکولی حدود ۱۴ هزار، آزادسازی نزدیک به مورد انتظار برای یک فرآورده یک ماهه ایجاد کرد. مطالعه بعدی نیز رابطه میان تخریب پلیمر در بدن و آزادسازی دارو را نشان داد. این مقالات اولیه هنوز جزء منابع کلاسیک حوزه PLGA هستند و هر یک بیش از یکصد بار مورد استناد قرار گرفته اند.

نکته صنعتی تجربه ژاپن از خود فرمول مهم تر است.

Takeda ابتدا تصمیم نگرفت «PLGA تولید کند و بعد برای آن مشتری پیدا کند».

مسئله از محصول آغاز شد:

چگونه می توان leuprolide را به یک تزریق یک ماهه تبدیل کرد؟

سپس پلیمر، روش میکروانکپسولاسیون و فرایند تولید برای رسیدن به آن هدف توسعه پیدا کردند.

نتیجه این مسیر Lupron Depot بود که در سال ۱۹۸۹ در آمریکا و اروپا عرضه شد. Takeda در سال های بعد همان فناوری را به فرآورده های طولانی تر توسعه داد و در نهایت در ژاپن یک فرمولاسیون ۲۴ هفته ای leuprorelin نیز به تایید رسید. خود Takeda این تحول را حاصل چند مرحله نوآوری در فناوری میکروکپسول و دارورسانی طولانی اثر می داند.

این تجربه یک درس مستقیم دارد:

PLGA زمانی ارزش صنعتی بالایی پیدا می کند که همراه با یک محصول دارویی توسعه یابد.

از یک ماه به شش ماه؛ ارزش در کیلوگرم پلیمر نیست

Leuprolide مثال مناسبی است.

در نسخه اولیه، بیمار باید دارو را روزانه دریافت می کرد. فناوری میکروسفر این فاصله را ابتدا به یک ماه و سپس به سه، چهار و شش ماه رساند.

از نظر صنعتی، مقدار پلیمر مصرفی در هر بیمار چندان زیاد نیست. بنابراین ارزش PLGA را نمی توان بر اساس مدل مواد اولیه حجیم و «قیمت هر کیلو» ارزیابی کرد.

ارزش در این است که چند صد میلی گرم پلیمر بتواند مشخصات فارماکوکینتیکی یک داروی گران قیمت را تغییر دهد.

همین نکته تفاوت بنیادی PLGA با بسیاری از مواد اولیه متعارف است.

در صنعت Commodity، افزایش تناژ اهمیت زیادی دارد.

در PLGA دارویی، توانایی کنترل عملکرد اهمیت بیشتری از تناژ دارد.

تجربه سوئیس؛ Sandostatin نشان می دهد PLGA تا چه اندازه می تواند تخصصی شود

نمونه مهم دیگر از صنعت داروی سوئیس می آید.

Sandostatin LAR شرکت Novartis یک فرمولاسیون طولانی اثر octreotide است. اطلاعات رسمی دارویی سوئیس نشان می دهد این فرآورده حاوی copoly(DL-lactide-glycolide) است و به صورت میکروسفر برای تزریق عضلانی عرضه می شود. دارو در سوئیس تحت مجوز Swissmedic قرار دارد.

اما PLGA این محصول یک پلیمر خطی ساده نیست.

پژوهش های مورد حمایت FDA نشان داده اند که Sandostatin LAR از glucose-initiated branched PLGA یا PLGA شاخه ای با هسته گلوکز استفاده می کند.

همین ساختار شاخه ای، بازتولید پلیمر را به مسئله ای پیچیده تبدیل کرده است. پژوهشگران مجبور شدند روش های جدیدی برای تشخیص تعداد و ساختار شاخه های پلیمر توسعه دهند؛ زیرا اندازه گیری معمول وزن مولکولی و نسبت مونومرها قادر به اثبات کامل یکسانی آن نبود.

این مثال باید برای هر طرح سرمایه گذاری PLGA در ایران جدی گرفته شود.

رقیب جهانی فقط کسی نیست که واکنش پلیمریزاسیون را بهتر انجام می دهد.

رقیب ممکن است مالک چند دهه دانش ضمنی درباره رابطه میان:

ساختار پلیمر،

فرایند میکروسفرسازی،

اندازه ذره،

تخلخل،

بارگذاری API

و آزادسازی در بدن

باشد.

یک واقعیت عجیب؛ ژنریک بعضی محصولات PLGA بیش از بیست سال طول کشید

شاید قوی ترین نشانه پیچیدگی این فناوری را FDA ارائه کرده باشد.

Risperdal Consta، فرمولاسیون طولانی اثر risperidone، در سال ۲۰۰۳ تایید شد.

Sandostatin LAR نیز در آمریکا از اواخر دهه ۱۹۹۰ در بازار حضور داشت.

با وجود بازار بزرگ و انگیزه اقتصادی روشن برای تولید ژنریک، FDA گزارش کرده است که اولین ژنریک های PLGA-based متناظر با Risperdal Consta و Sandostatin LAR تازه در دسامبر ۲۰۲۳ تایید شدند.

FDA رسیدن به این مرحله را حاصل چند سال پژوهش رگولاتوری روی مشخصه یابی PLGA، ساختار میکروسفر، روش های آزمون آزادسازی و زیست هم ارزی می داند.

در گزارش سال مالی ۲۰۲۵ نیز FDA همچنان پژوهش روی PLGA را ادامه داده است؛ از جمله توسعه روش های جدید برای مشخصه یابی پلیمر، آزمون آزادسازی، رابطه in-vitro/in-vivo و مدل سازی structure-performance. در همان سال FDA از تایید دومین ژنریک PLGA-based risperidone long-acting injection خبر داده است.

برای یک ماده ای که بیش از سی سال سابقه مصرف بالینی دارد، این حجم پژوهش رگولاتوری قابل توجه است.

پیام آن روشن است:

PLGA یک پلیمر قدیمی است، اما صنعت PLGA پیشرفته هنوز مسئله ای حل شده و ساده نیست.

حتی یکسان بودن ترکیب، یکسان بودن عملکرد را تضمین نمی کند

در توسعه ژنریک های معمولی، اگر API و مواد جانبی مشابه باشند و آزمون های لازم انجام شوند، مسیر توسعه تا حد زیادی شناخته شده است.

در میکروسفرهای PLGA مسئله دشوارتر است.

FDA از مفاهیم Q1 و Q2 استفاده می کند:

Q1 یعنی اجزای فرمولاسیون از نظر کیفی مشابه باشند.

Q2 یعنی مقادیر آنها نیز مشابه باشد.

اما پژوهش های انجام شده روی PLGA نشان داده اند که حتی Q1/Q2 sameness الزاما به معنای عملکرد یکسان نیست.

شرایط فرایند تولید نیز می تواند ریزساختار محصول را تغییر دهد.

برای مثال:

سرعت خارج شدن حلال،

دمای فرایند،

نوع حلال،

غلظت پلیمر،

سرعت اختلاط،

اندازه قطرات،

سرعت سخت شدن میکروسفر،

خشک کردن

و توزیع اندازه ذرات

می توانند بر محصول نهایی اثر بگذارند.

مطالعه مشترک پژوهشگران FDA و University of Connecticut در Journal of Controlled Release نشان داده است که حتی منبع PLGA می تواند بر رفتار in-vitro و in-vivo میکروسفرها تاثیر بگذارد.

بنابراین مشتری حرفه ای PLGA فقط CoA را نمی خرد.

او می خواهد بداند تغییر بچ پلیمر چه اثری بر محصولی خواهد داشت که ممکن است ماه ها در بدن بیمار دارو آزاد کند.

FDA امروز حتی داخل میکروسفر را سه بعدی بررسی می کند

سطح پیچیدگی کنترل این محصولات در سال های اخیر باز هم بالاتر رفته است.

در یک مطالعه منتشرشده در Journal of Controlled Release در سال ۲۰۲۲ که پژوهشگران FDA نیز در آن مشارکت داشتند، از FIB-SEM برای تصویربرداری سه بعدی ساختار داخلی میکروسفرهای PLGA استفاده شد.

توزیع API، پلیمر و تخلخل داخل ذرات اندازه گیری و سپس با آزادسازی دارو مرتبط شد.

نتیجه مهم این بود که میکروساختار میکروسفر خود یک Critical Quality Attribute است.

این یافته یک مرز مهم را مشخص می کند.

پروژه PLGA می تواند در سه سطح مختلف تعریف شود:

تولید پلیمر،

تولید پلیمر دارویی با مشخصات کنترل شده،

یا توسعه کامل پلتفرم PLGA-based drug delivery.

این سه از نظر سرمایه، دانش و ریسک یکسان نیستند.

فارماکوپه آمریکا هم تازه در حال دقیق تر کردن استاندارد PLGA است

نکته دیگری که اهمیت این حوزه را نشان می دهد، تحول اخیر USP است.

فارماکوپه آمریکا طی سال های اخیر شروع به تدوین monographهای اختصاصی برای انواع مشخص lactide/glycolide copolymers کرده است.

برای نمونه، گریدهایی مانند:

DL-Lactide and Glycolide 50:50 Copolymer 12000 Acid،

گرید 12000 Ethyl Ester

و گرید 46000 Acid

در USP-NF تعریف شده اند. سه monograph نخست این خانواده از ماه مه ۲۰۲۵ رسمی شده اند و استانداردهای دیگری نیز در دست توسعه بوده اند.

حتی در این monographها فقط نسبت ۵۰:۵۰ ذکر نشده است.

نوع end-group و دامنه وزن مولکولی نیز بخشی از هویت ماده محسوب شده اند و برای انواع جدیدتر، آزمون هایی درباره residual catalyst، residual monomers و سایر Critical Quality Attributes مطرح شده است.

این تحول برای صنعت ایران فرصت ایجاد می کند.

بازار PLGA به سمت تعریف دقیق تر گریدها حرکت می کند و تولیدکننده ای که از ابتدا بر مبنای چنین استانداردهایی توسعه پیدا کند، موقعیت بهتری از تولیدکننده ای خواهد داشت که ابتدا یک PLGA عمومی تولید کند و بعد بخواهد آن را به صنعت دارو بفروشد.

سوال مهم؛ پس دقیقا چه چیزی باید تولید شود؟

به نظر من، پاسخ درست برای ایران «PLGA» به معنای کلی نیست.

هدف اولیه باید توسعه یک خانواده محدود از Pharmaceutical-Grade PLGA باشد.

در مرحله نخست، منطقی تر است تمرکز روی ساختارهای خطی و شناخته شده باشد، مثلا ترکیبی محدود از:

PLGA 50:50،

PLGA 75:25،

گریدهای acid-terminated،

گریدهای ester-terminated

و دو یا سه بازه مشخص وزن مولکولی.

این انتخاب یک دلیل دارد.

هر گرید جدید PLGA مجموعه دیگری از روش های سنتز، آنالیز، Validation، Stability و Application Development را ایجاد می کند.

داشتن بیست گرید روی کاتالوگ ارزش چندانی ندارد اگر هیچ کدام در یک محصول دارویی واقعی Qualification نشده باشند.

چه چیزی در مرحله اول نباید تولید شود؟

از همین منطق می توان نتیجه معکوس هم گرفت.

شروع کار با branched glucose-PLGA شبیه پلیمر Sandostatin LAR را توصیه نمی کنم.

نه به این دلیل که ایران نمی تواند آن را بسازد، بلکه به این دلیل که نقطه شروع نامناسبی است.

FDA هنوز برای مشخصه یابی این ساختارها روش های تحلیلی تخصصی توسعه می دهد.

همین طور شروع همزمان با PLGA استریل، انواع PEG-PLGA، پلیمرهای star-shaped و تعداد زیاد نسبت های مونومری باعث پراکندگی سرمایه تحقیق و توسعه می شود.

مرحله اول باید عمدا محدود باشد.

سه یا چهار گرید که بتوان آنها را بسیار خوب ساخت، بهتر از پانزده گریدی است که فقط مشخصات پایه آنها کنترل می شود.

مسئله بعدی؛ خلوص شیمیایی کافی نیست

یکی از اشتباهات رایج درباره مواد اولیه پیشرفته دارویی این است که کیفیت با purity مساوی گرفته شود.

برای PLGA چنین نیست.

ممکن است ماده از نظر خلوص شیمیایی قابل قبول باشد ولی تغییرات وزن مولکولی میان بچ ها باعث تغییر release profile شود.

ممکن است residual catalyst ناچیز باشد، اما end-group متفاوت باشد.

ممکن است نسبت لاکتید/گلایکولید درست باشد، اما معماری پلیمر متفاوت باشد.

USP نیز در فصل عمومی Excipient Performance تاکید می کند که مشخصات فارماکوپه ای الزاما تمام ویژگی های عملکردی یک excipient را پوشش نمی دهد و ویژگی هایی که از یک تامین کننده یا بچ به دیگری تغییر می کنند ممکن است بر CQA محصول دارویی اثر بگذارند.

این اصل درباره PLGA اهمیت ویژه ای دارد.

یعنی هدف پروژه ایرانی نباید صرفا گرفتن جواب «Pass» در چند آزمون باشد.

هدف باید Batch-to-Batch Functional Reproducibility باشد.

تجربه بازار جهانی نیز همین را تایید می کند

مدل کسب وکار شرکت های باسابقه این حوزه نیز قابل توجه است.

برای نمونه Corbion در خانواده PURASORB گریدهای مختلف PLA و PLGA را بر اساس نسبت مونومر، intrinsic viscosity، end-group، ساختار خطی یا شاخه ای و سطح خلوص عرضه می کند و برای پروژه های خاص custom synthesis انجام می دهد.

Evonik نیز در خانواده RESOMER علاوه بر پلیمرهای معمول، روی گریدهای خاص، کاهش ناخالصی فلزی، مواد استریل و قابلیت سفارشی سازی سرمایه گذاری کرده است. این شرکت حتی در سال های اخیر ظرفیت تولید و micronization سفارشی پلیمرهای زیست جذب پذیر را توسعه داده است.

این شرکت ها صرفا «PLGA فروش» نیستند.

آنها بخشی از دانش formulation و regulatory را نیز همراه ماده عرضه می کنند.

این همان مدلی است که ورود یک بازیگر جدید را دشوار می کند.

بنابراین رقابت قیمتی با تولیدکنندگان موجود اشتباه است

فرض کنیم یک شرکت ایرانی موفق شود PLGA 50:50 را با قیمت پایین تر تولید کند.

این به تنهایی مزیت پایدار ایجاد نمی کند.

شرکت داروسازی که چند سال برای توسعه یک injectable depot هزینه کرده است، حاضر نیست تنها برای چند درصد کاهش قیمت پلیمر، ماده ای را جایگزین کند که ممکن است release profile محصولش را تغییر دهد.

در چنین بازاری Switching Cost بالاست.

وقتی یک گرید PLGA وارد پرونده دارویی و Validation محصول شد، تغییر تامین کننده ساده نیست.

این در ابتدا یک مانع است، اما اگر تولیدکننده ایرانی بتواند وارد محصول شود، همین ویژگی تبدیل به مزیت می شود.

بنابراین استراتژی مناسب، رقابت بر سر کمترین قیمت نیست.

باید پلیمر در مرحله توسعه محصول وارد پروژه مشتری شود.

PLGA باید همراه با یک یا دو محصول پایین دستی توسعه یابد

از اینجا به مهم ترین توصیه می رسیم.

پروژه PLGA در ایران بهتر است Product-Linked Development باشد.

یعنی همزمان با تولید پلیمر، یک یا دو شریک داروسازی روی محصول مشخص کار کنند.

برای مرحله نخست، محصولی مناسب تر است که:

تکنولوژی آن سابقه بالینی طولانی داشته باشد،

API آن شناخته شده باشد،

نیاز درمانی مشخص داشته باشد،

بازار داخلی قابل تصور داشته باشد،

و مسیر توسعه آن نسبت به سامانه های بسیار پیچیده جدید قابل مدیریت تر باشد.

بر اساس تجربه بین المللی، خانواده GnRH analogues مانند leuprolide یا triptorelin از گزینه هایی هستند که دست کم ارزش مطالعه امکان سنجی دارند.

دلیل انتخاب احتمالی آنها نیز روشن است: چند دهه تجربه جهانی درباره PLGA-based depot این داروها وجود دارد و ژاپن دقیقا توسعه صنعتی PLGA را از چنین محصولی آغاز کرد.

این به معنای توصیه قطعی برای تولید leuprolide نیست. وضعیت بازار ایران، مالکیت فکری، ظرفیت موجود تولیدکنندگان، قیمت محصول و اندازه بازار باید جداگانه بررسی شود.

اما از نظر Technology Demonstrator، انتخاب چنین محصولی منطقی تر از شروع با یک داروی کاملا جدید است.

Risperidone؛ مرحله بعدی، نه لزوما اولین پروژه

Risperdal Consta نمونه دیگری از موفقیت PLGA است.

اما دشواری تولید ژنریک آن و طولانی بودن مسیر FDA نشان می دهد توسعه آن پروژه ساده ای نیست.

FDA نشان داده است PLGA موجود در Risperdal Consta دارای مشخصات ویژه ای از جمله نسبت مونومری و end-cap مشخص است و عملکرد محصول به شرایط تولید حساس است.

بنابراین risperidone LAI می تواند پروژه جذابی برای مرحله بعد باشد، اما برای اثبات اولیه قابلیت تولید PLGA انتخاب کم ریسکی نیست.

Octreotide باز هم پیچیده تر است

Sandostatin LAR از نظر فناوری بسیار جذاب است.

اما وجود glucose-star PLGA و پیچیدگی characterization آن باعث می شود انتخاب مناسبی برای اولین پروژه داخلی نباشد.

اگر روزی تولیدکننده ایرانی بتواند ساختارهای branched را با روش های پیشرفته characterization و کنترل batch-to-batch تولید کند، ورود به چنین محصولاتی به معنی رسیدن به سطح بالاتری از قابلیت صنعتی خواهد بود.

ولی باید آن را هدف نسل دوم یا سوم دانست، نه نقطه شروع.

از پلیمر تا میکروسفر فاصله زیادی وجود دارد

فرض کنیم PLGA مناسب ساخته شد.

هنوز محصول LAI ساخته نشده است.

میکروسفرسازی خود فناوری مستقلی است.

روش هایی مانند:

double emulsion/solvent evaporation،

coacervation،

spray drying

و سایر روش های تشکیل ذره،

هر کدام بر بارگذاری دارو، اندازه ذره، morphology، تخلخل و release profile اثر می گذارند.

مطالعه Purdue در سال ۲۰۲۲ انتقال یک فرمولاسیون PLGA از bench scale به pilot scale را بررسی کرد. افزایش مقیاس تنها حدود ۱۵ برابر بود، اما پژوهشگران مشاهده کردند که حتی تغییرات محدود در فرمولاسیون و شرایط فرایند می تواند ویژگی های میکروسفر و آزادسازی را تغییر دهد.

این یافته برای برنامه سرمایه گذاری حیاتی است.

Scale-up را نباید بعد از اتمام تحقیق و توسعه به عنوان یک مسئله مهندسی ساده در نظر گرفت. Scale-up بخشی از خود فناوری محصول است.

مشکل استریلیتی را هم نباید دست کم گرفت

محصولات PLGA مورد بحث اغلب تزریقی اند.

این موضوع استاندارد پروژه را نسبت به تولید پلیمرهای خوراکی کاملا تغییر می دهد.

در محصول نهایی، کنترل microbial contamination، endotoxin و استریلیتی اهمیت اساسی پیدا می کند. بسیاری از میکروسفرهای PLGA نیز در برابر بعضی روش های terminal sterilization حساس اند و تغییر ساختار پلیمر می تواند release profile را تغییر دهد.

وجود گریدهای تجاری PLGA استریل در بازار جهانی نیز نشان می دهد استریلیتی خود تبدیل به یک ویژگی ارزشمند محصول شده است. Evonik برای نمونه گرید sterile از RESOMER را به عنوان یک محصول تخصصی عرضه کرده است.

بنابراین پروژه ای که بخواهد از «تولید PLGA» مستقیم به «تولید LAI نهایی» برود، با جهش بزرگی در سرمایه، GMP و پیچیدگی مواجه خواهد شد.

برای ایران چه مدل سرمایه گذاری منطقی تر است؟

اگر PLGA را در مقیاس سرمایه های رشد و توسعه صنعتی ایران بررسی کنیم، من پروژه را چهار مرحله می بینم.

مرحله اول؛ ساخت قابلیت، نه کارخانه بزرگ

در این مرحله مهم ترین سرمایه گذاری باید روی:

آزمایشگاه پلیمر،

توسعه فرایند پلیمریزاسیون،

روش های purification،

GPC/SEC،

NMR،

DSC،

Residual Monomer Analysis،

Residual Catalyst Analysis،

تعیین Intrinsic Viscosity

و مطالعات Stability

باشد.

هدف تولید چند گرید محدود با تکرارپذیری بالا در مقیاس آزمایشگاهی و پایلوت است.

از نظر من این مرحله پروژه سرمایه گذاری توسعه ای متوسط است، نه پروژه احداث یک مجتمع بزرگ شیمیایی.

در این مرحله ظرفیت اسمی تولید تقریبا مسئله دوم است.

دانستن اینکه سه بچ متوالی دقیقا یک ماده تولید می کنند، از توان تولید چند تن پلیمر مهم تر است.

مرحله دوم؛ Qualification با صنعت دارو

PLGA تولیدشده باید در پروژه واقعی یک شرکت دارویی استفاده شود.

در این مرحله داده هایی مانند:

Encapsulation Efficiency،

Particle Size،

Porosity،

Initial Burst،

In-vitro Release

و Stability

باید با گرید مرجع خارجی مقایسه شوند.

اگر گرید ایرانی در محصول نهایی رفتار متفاوتی نشان دهد، صرف انطباق مشخصات شیمیایی کافی نیست.

این مرحله نقطه ای است که پروژه باید اجازه داشته باشد شکست بخورد و اصلاح شود؛ پیش از آنکه سرمایه بزرگ صنعتی صرف شده باشد.

مرحله سوم؛ GMP و تولید تجاری محدود

بعد از آنکه حداقل یک یا دو گرید در محصول واقعی Qualification شدند، توسعه خط GMP معنا پیدا می کند.

در این مرحله مستندسازی نیز تقریبا به اندازه تجهیزات اهمیت دارد:

Change Control،

Deviation Management،

Validation،

Stability Program،

Traceability،

Supplier Qualification

و پرونده رگولاتوری ماده.

برای صادرات جدی، در مرحله بعد امکان ایجاد Type IV Drug Master File برای excipient نیز ارزش بررسی دارد. FDA برای چنین DMFهایی اطلاعات مربوط به روش تولید، specification، testing و داده های مرتبط با ایمنی را پیش بینی می کند.

مرحله چهارم؛ ورود به Drug Delivery Platform

تنها بعد از موفقیت سه مرحله قبل، ورود به تولید:

microspheres،

sterile depot formulations،

branched PLGA،

custom polymers،

یا CDMO خدمات LAI

قابل دفاع تر می شود.

این مرحله دیگر یک پروژه مواد اولیه نیست.

عملا ورود به صنعت Advanced Drug Delivery است و سرمایه، ریسک و دانش مورد نیاز آن بسیار بالاتر خواهد بود.

چرا ساخت کارخانه بزرگ از ابتدا انتخاب مناسبی نیست؟

PLGA مانند بعضی مواد اولیه دارویی بازار حجمی بسیار بزرگی ندارد.

مصرف آن در یک فرآورده ممکن است صدها میلی گرم یا چند گرم باشد، نه صدها کیلوگرم.

بنابراین حتی اگر ارزش هر کیلو بالا باشد، ایجاد ظرفیت بزرگ پیش از تثبیت مشتری می تواند به ظرفیت بلااستفاده منجر شود.

بازار جهانی نیز به شکل روشنی به سمت Customization رفته است. تولیدکنندگان معتبر گریدهای مختلف با وزن مولکولی، end-group و architecture متفاوت ارائه می کنند و حتی polymer design را با پروژه مشتری تطبیق می دهند.

در چنین بازاری مفهوم «ظرفیت تولید سالانه» به تنهایی شاخص خوبی برای ارزش شرکت نیست.

یک مزیت مهم ایران؛ بازار داخلی می تواند آزمایشگاه صنعتی باشد

برای ورود به این حوزه، الزاما نباید از روز اول صادرات به آمریکا یا سوئیس هدف گذاری شود.

اگر چند شرکت دارویی داخلی بتوانند محصولات PLGA-based را توسعه دهند، یک بازار اولیه برای Qualification ماده داخلی ایجاد می شود.

اما این بازار باید با استانداردی بالاتر از صرف «جایگزینی واردات» شکل بگیرد.

اشتباه آن است که گفته شود چون ماده ایرانی است، شرکت دارویی ملزم به استفاده از آن باشد.

این کار انگیزه ارتقای کیفیت را از تولیدکننده ماده می گیرد.

PLGA ایرانی باید بتواند در مقایسه مستقیم با یک گرید معتبر خارجی، عملکرد خود را اثبات کند.

اگر این اتفاق بیفتد، امکان صادرات نیز بسیار واقعی تر می شود.

منطقه می تواند بازار دوم باشد، اما نه با مدل Commodity

در خاورمیانه و بخش بزرگی از آسیای مرکزی، تعداد کشورهایی که دارای زنجیره کامل مواد عملکردی دارویی و Advanced Drug Delivery باشند محدود است.

این مسئله یک فرصت ایجاد می کند، اما بازار صادراتی PLGA نیز احتمالا با فروش محصول استاندارد از طریق trader ساخته نمی شود.

مدل مناسب تر می تواند عرضه همراه با:

Technical Dossier،

Application Support،

Formulation Support،

Sample-to-Pilot Service،

و Custom Grade Development

باشد.

در واقع مشتری باید احساس کند یک شریک فناوری پیدا کرده است، نه فقط فروشنده پلیمر.

چه زمانی پروژه باید متوقف شود؟

هر طرح توسعه ای جدی باید معیار توقف نیز داشته باشد.

اگر پس از مرحله پایلوت مشخص شود که:

پلیمر داخلی batch-to-batch reproducibility کافی ندارد،

ناخالصی ها قابل کنترل نیستند،

هزینه تولید چند برابر گرید وارداتی است،

هیچ شرکت داخلی حاضر به co-development نیست،

یا APIهای مناسب برای توسعه LAI در دسترس نیستند،

نباید صرفا به دلیل سرمایه گذاری انجام شده پروژه را به کارخانه بزرگ تبدیل کرد.

داشتن Pilot شکست خورده بسیار کم هزینه تر از داشتن کارخانه ای است که محصولش qualification نمی شود.

از طرف دیگر، چه چیزی علامت سبز سرمایه گذاری است؟

اگر سه اتفاق همزمان رخ دهد، وضعیت کاملا متفاوت می شود:

اول، سه یا چهار گرید PLGA با Critical Material Attributes پایدار و قابل تکرار تولید شوند.

دوم، حداقل یک شرکت دارویی بتواند با یکی از آنها یک formulation طولانی اثر با عملکرد قابل مقایسه با پلیمر مرجع بسازد.

سوم، مسیر رگولاتوری و بازار آن محصول مشخص باشد.

در این شرایط، توسعه ظرفیت تجاری توجیه بسیار بیشتری خواهد داشت.

یک اشتباه دیگر؛ زنجیره را از روز اول بیش از حد عمودی نکنیم

از نظر تئوریک می توان پروژه را از تولید lactic acid و glycolic acid یا lactide و glycolide آغاز کرد و تا PLGA، microsphere و محصول نهایی ادامه داد.

برای مرحله نخست چنین مدلی احتمالا بیش از حد سنگین است.

خلوص مونومرهای مورد استفاده در پلیمرهای زیست تخریب پذیر خود حوزه تخصصی دیگری است.

می توان در مرحله اول مونومر مناسب را از منبع معتبر تهیه کرد، دانش polymerization و purification را تثبیت کرد و تنها زمانی که حجم مصرف و اقتصاد پروژه توجیه ایجاد کرد به Backward Integration فکر کرد.

خودکفایی کامل در روز اول الزاما مزیت نیست.

کنترل حلقه ای که بیشترین ارزش افزوده و دانش در آن قرار دارد مهم تر است.

هدف نهایی PLGA هم نباید فقط جایگزینی واردات باشد

اگر کل منطق پروژه این باشد که امروز PLGA وارد می شود و فردا در ایران تولید شود، فرصت آن کوچک می شود.

ارزش اصلی زمانی ایجاد می شود که این ماده مبنای توسعه محصولاتی شود که امروز یا تولید نمی شوند یا با فناوری ساده تر عرضه می شوند.

برای مثال:

یک تزریق روزانه به ماهانه تبدیل شود،

تزریق ماهانه به سه یا شش ماهه تبدیل شود،

یا محصولی که امروز فقط از خارج تامین می شود در داخل تولید شود.

در این حالت پروژه PLGA از «طرح تولید ماده اولیه» به طرح ارتقای فناوری صنعت دارو تبدیل می شود.

این تفاوت در سیاست حمایتی دولت نیز باید دیده شود.

حمایت دولتی از چنین پروژه ای چگونه باید باشد؟

به نظر من، یارانه مستقیم برای تولید هر کیلو PLGA ابزار مناسبی نیست.

اگر حمایت عمومی وجود داشته باشد، بهتر است به milestones فناوری متصل شود.

برای مثال:

تولید گرید مطابق specification مشخص،

اثبات سه بچ متوالی قابل تکرار،

تکمیل روش های validated analytical،

استفاده موفق در یک فرمولاسیون LAI،

رسیدن به pilot batch،

ثبت محصول نهایی،

یا ایجاد پرونده رگولاتوری قابل استفاده برای صادرات.

در این مدل دولت برای «کارخانه» پول نمی دهد.

برای عبور از یک سطح فناوری به سطح بعدی حمایت می کند.

آمریکا، سوئیس و ژاپن در نهایت یک درس مشترک دارند

این سه تجربه از مسیرهای متفاوتی شکل گرفته اند.

ژاپن با Takeda نشان داد که یک مشکل فرمولاسیون می تواند به یک پلتفرم دارورسانی جهانی تبدیل شود.

سوئیس با محصولاتی مانند Sandostatin LAR نشان داد که طراحی پلیمر می تواند به معماری های بسیار تخصصی مانند glucose-star PLGA برسد.

آمریکا نیز از طریق FDA و USP نشان داده است که کنترل و ژنریک سازی این محصولات آن قدر پیچیده است که حتی پس از چند دهه هنوز روش های characterization، IVIVC و استانداردهای فارماکوپه ای آنها در حال توسعه اند.

هیچ یک از این سه تجربه بر «تولید پلیمر به تنهایی» بنا نشده است.

در همه آنها رابطه میان Material Science، Formulation Science و Regulatory Science تعیین کننده است.

جمع بندی؛ PLGA برای ایران بله، کارخانه PLGA عمومی فعلا نه

با توجه به روند جهانی Long-Acting Injectables، سابقه بالینی چندده ساله PLGA، توسعه استانداردهای جدید USP و ورود تدریجی ژنریک های پیچیده، PLGA یکی از جدی ترین گزینه ها برای ارتقای صنعت مواد اولیه دارویی ایران است.

اما مدل سرمایه گذاری اهمیت بیشتری از انتخاب خود ماده دارد.

اگر پروژه به این شکل تعریف شود:

«احداث کارخانه PLGA با ظرفیت بالا و سپس جست وجوی مشتری»،

من آن را پرریسک می دانم.

اما اگر پروژه چنین تعریف شود:

«ایجاد پلتفرم توسعه و تولید چند گرید Pharmaceutical-Grade PLGA، همراه با شریک داروسازی برای توسعه یک یا دو Long-Acting Injectable و سپس Scale-up مرحله ای»

منطق آن بسیار قوی تر می شود.

مرحله نخست نباید بزرگ باشد.

چند گرید خطی و شناخته شده، آزمایشگاه پلیمر قوی، توان characterization، پایلوت کنترل شده و یک پروژه دارویی واقعی کافی است.

اگر آن مرحله موفق شد، می توان به تدریج به:

گریدهای بیشتر،

PLGAهای شاخه ای،

گریدهای فوق خالص،

PLGA استریل،

PLA،

PEG-PLGA،

microsphere manufacturing

و در نهایت CDMO تخصصی Long-Acting Drug Delivery

حرکت کرد.

در آن نقطه دیگر درباره کارخانه مواد اولیه صحبت نمی کنیم.

درباره شکل گیری یک پلتفرم فناوری دارورسانی صحبت می کنیم.

و شاید مهم ترین درس تجربه ژاپن همین باشد: Lupron Depot به این دلیل موفق نشد که Takeda توانست PLGA تولید کند. موفق شد چون شرکت توانست رابطه میان ساختار پلیمر، فرایند تولید و رفتار دارو در بدن را به یک فناوری تکرارپذیر تبدیل کند.

برای ایران نیز معیار موفقیت PLGA نباید این باشد که چند تن پلیمر تولید شده است.

معیار بهتر این است:

آیا می توان با PLGA تولیدشده در ایران، یک داروی تزریقی طولانی اثر ساخت که همان پروفایل آزادسازی را در بچ اول، دهم و صدم تکرار کند؟

اگر پاسخ این سوال مثبت باشد، PLGA دیگر یک ماده اولیه واردات جایگزین نیست.

به یک فناوری صنعتی قابل صادرات تبدیل شده است.

*نگارنده: مهدی مهدویان صدر معاون تحقیق و توسعه شرکت دانش بنیان دارویی رهاورد تامین (سهامی عام)

منابع

۱. Park, K. (۲۰۲۵). PLGA-based long-acting injectable (LAI) formulations. Journal of Controlled Release, 382, 113758. DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.113758.

۲. Wang, Y., Otte, A., Park, H., & Park, K. (۲۰۲۵). In vitro-in vivo correlation development for long-acting injectable drug products based on poly(lactide-co-glycolide). Journal of Controlled Release, 377, 186–196. DOI: 10.1016/j.jconrel.2024.11.021.

۳. Wan, B., Bao, Q., & Burgess, D. J. (۲۰۲۲). In vitro-in vivo correlation of PLGA microspheres: Effect of polymer source variation and temperature. Journal of Controlled Release, 347, 347–355. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.05.014.

۴. Clark, A. G., Wang, R., Qin, Y., et al. (۲۰۲۲). Assessing microstructural critical quality attributes in PLGA microspheres by FIB-SEM analytics. Journal of Controlled Release, 349, 580–591. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.06.066.

۵. Otte, A., & Park, K. (۲۰۲۲). Transitioning from a lab-scale PLGA microparticle formulation to pilot-scale manufacturing. Journal of Controlled Release, 348, 841–848. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.06.036.

۶. Garner, J., Skidmore, S., Park, H., Park, K., Choi, S., & Wang, Y. (۲۰۱۵). A protocol for assay of poly(lactide-co-glycolide) in clinical products. International Journal of Pharmaceutics, 495(1), 87–92. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2015.08.063.

۷. Skidmore, S., et al. (۲۰۱۹). Characterization of branched poly(lactide-co-glycolide) polymers used in injectable, long-acting formulations. Journal of Controlled Release, 304, 75–89. DOI: 10.1016/j.jconrel.2019.04.039.

۸. Okada, H. (۱۹۹۷). One- and three-month release injectable microspheres of the LH-RH superagonist leuprorelin acetate. Advanced Drug Delivery Reviews, 28(1), 43–70. DOI: 10.1016/S0169-409X(97)00050-1.

۹. Ogawa, Y., Yamamoto, M., Takada, S., Okada, H., & Shimamoto, T. (۱۹۸۸). Controlled-release of leuprolide acetate from polylactic acid or copoly(lactic/glycolic) acid microcapsules: Influence of molecular weight and copolymer ratio of polymer. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 36(4), 1502–1507. DOI: 10.1248/cpb.36.1502.

۱۰. Ogawa, Y., Okada, H., Yamamoto, M., & Shimamoto, T. (۱۹۸۸). In vivo release profiles of leuprolide acetate from microcapsules prepared with polylactic acids or copoly(lactic/glycolic) acids and in vivo degradation of these polymers. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 36(7), 2576–2581. DOI: 10.1248/cpb.36.2576.

۱۱. U.S. Food and Drug Administration. (۲۰۲۵). FY 2024 GDUFA Science and Research Report: Long-Acting Injectable, Insertable, or Implantable Products.

۱۲. U.S. Food and Drug Administration. (۲۰۲۶). FY 2025 GDUFA Science and Research Report.

۱۳. United States Pharmacopeia. DL-Lactide and Glycolide Copolymer Monographs and General Chapter <1059> Excipient Performance. USP-NF.

۱۴. Swissmedic / AIPS. Sandostatin LAR – Product Information, Novartis Pharma Schweiz AG.

۱۵. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan. Leuplin PRO for Injection Kit 22.5 mg.

۱۶. Takeda Pharmaceutical Company. History of Lupron Depot and development of sustained-release leuprorelin formulations.

۱۷. Corbion. PURASORB bioresorbable polymers for controlled drug delivery.

۱۸. Evonik. RESOMER bioresorbable polymers and advanced pharmaceutical biomaterials.